Dado que no hay estudios clinicopatológicos sistemáticos sobre tumores de mama negativos a CK7 y GATA3 y estudios limitados que caractericen la utilidad pronóstica de la expresión de GATA3 en el cáncer de mama, el estudio actual proporcionó información detallada que falta en la literatura.
La tinción de CK7 no se usa de forma rutinaria en el diagnóstico primario de cáncer de mama, excepto en casos raros cuando las pruebas clínicas y patológicas indican la necesidad de excluir una fuente secundaria de cáncer. Los tumores de mama CK7 negativos pueden ser difíciles de diagnosticar en tumores metastásicos y cánceres de origen desconocido. Una caracterización exhaustiva del cáncer de mama CK7 negativo puede ser útil desde el punto de vista científico y diagnóstico.
En el presente estudio, encontramos que hasta el 13% de los cánceres de mama de grado 3 y el 30% de los cánceres metaplásicos eran negativos para CK7. La expresión de CK7 no se relacionó de manera significativa con la edad, el estadio, el estado del receptor y el subtipo molecular. De los 11 tipos histológicos incluidos en el estudio, la pérdida de la expresión de CK7 solo se observó en tumores ductales o metaplásicos.
De acuerdo con los cánceres de mama de grado 3, el análisis de supervivencia mostró que la expresión de CK7 no tuvo impacto en los resultados generales (Fig. 2). Dado que los tumores de grado 1 y 2 tienen más probabilidades de retener la expresión de CK7 y se relacionan con un mejor pronóstico, es probable que el análisis de supervivencia de los tumores de mama de distribución de grado esperado (aproximadamente 34% de Grado 3 en lugar de 55% en esta serie, consulte a continuación) muestre una relación significativa de la pérdida de expresión de CK7 con un desenlace precario para la paciente. De hecho, si se incluyeron tumores de grado 1 y Grado 2 en la serie actual, se observó una asociación significativa entre la peor supervivencia general y los pacientes con pérdida de expresión de CK7 (P = 0,0084) (Archivo adicional 1: Figura S1A). La pérdida de CK7 en el tumor podría indicar el inicio de una vía de diferenciación diferente, la presencia de transición epitelial a mesenquimal, la desdiferenciación o el aumento de la «tronco»del tumor. Se deben realizar más estudios para investigaciones posteriores.
A diferencia de los tumores negativos a CK7, el cáncer de mama negativo a GATA3 ha ganado más atención tanto de los patólogos diagnósticos como de los biólogos oncológicos. El porcentaje de cánceres de mama negativos para GATA3 varía de un estudio a otro, oscilando entre 0 y 46% en tumores positivos para sala de emergencias y entre 17 y 97% en cánceres negativos para estrógenos . En el presente estudio, las tasas negativas fueron de 1,7% en tumores ER positivos y de 48,6% en tumores ER negativos. Entre los estudios publicados en los que se utilizó el mismo anticuerpo y el mismo punto de corte de positividad que en este estudio, las tasas negativas de GATA3 oscilaron entre el 17 y el 56%, lo que concuerda con nuestro hallazgo del 17,1%. Las tasas negativas notificadas de GATA3 en los cánceres metaplásicos oscilaron entre 44 y 82%, lo que coincidió con el 70% (7 de 10) en el estudio actual. Además, encontramos que ninguno de los tumores lobulares y aquellos con características lobulares y ductales mixtas eran negativos para GATA3, lo que era compatible con la mayoría de los estudios publicados .
GATA3 es necesario para los procesos celulares dependientes de ER y GATA3 y ER participan en bucles de retroalimentación positiva, cada uno estimulando la expresión del otro . La expresión forzada de GATA3 en el modelo de cáncer de mama de ratón mostró un efecto protector con mejor pronóstico . Las mutaciones de GATA3 en el cáncer de mama son relativamente comunes. Según los análisis realizados a través de cBioPortal en el mayor conjunto de datos de cáncer de mama disponible públicamente, Molecular Taxonomy of Breast Cancer International Consortium (METABRIC) , el 11,5% (250/2.173) de los tumores de mama albergaban mutaciones somáticas de GATA3. De las 250 mutaciones, 193 (77,2%) fueron truncantes, 52 (20,8%) fueron sin sentido y 5 (2%) fueron mutaciones inframedales. Las mutaciones en GATA3 se observaron con más frecuencia en cánceres invasivos mixtos y mucinosos (P = 0,0124) y con más probabilidades de ser positivas para el receptor de estrógeno (P < 0,0001), negativas para Her2 (P = 0,0002), con grados más bajos (P < 0.0001), y con etapas de pT inferiores (Grado 1 y 2) (P = 0,0254) (Archivo adicional 1: Tabla S1). Los tumores mutados en GATA3 se relacionaron con mejores desenlaces para los pacientes (P = 0,0018) (Archivo adicional 1: Figura S2). Las proteínas GATA3 mutantes interfieren principalmente con la unión al ADN, pero los dominios de transactivación están en gran parte intactos . El anticuerpo GATA3 que utilizamos (clon L50-823) se elevó contra el segmento peptídico entre los dominios de transactivación y unión al ADN y, presumiblemente, captura tanto las versiones de proteína mutante como de tipo salvaje. En el presente estudio, GATA3 fue positivo en la mitad de los tumores negativos en sala de emergencias, que consistieron en el 28% de todos los tumores de grado 3 (Tabla 3). Las investigaciones adicionales deben centrarse en los mecanismos de cómo GATA3 mantiene su expresión sin activar ER.
Los datos publicados sobre GATA3 como marcador pronóstico son contradictorios. La pérdida de la expresión de GATA3 se ha relacionado con un desenlace clínico desfavorable y una supervivencia peor . Sin embargo, en otros estudios no se ha observado asociación con el desenlace . En un estudio, se encontró que la expresión de GATA3 se relacionaba con un desenlace favorable en todos los tumores de mama del estudio, mientras que la asociación se perdió cuando solo se analizaron los cánceres positivos en sala de emergencias . La expresión de GATA3 está estrechamente asociada con la expresión de ER y PR, y se postula que la pérdida de expresión de GATA3 es similar a la pérdida de expresión de ER desde el punto de vista pronóstico. Sin embargo, en nuestro estudio no se observaron hallazgos similares en 196 cánceres de mama de grado 3. Múltiples factores podrían contribuir. En primer lugar, el número de casos no era lo suficientemente grande como para tener suficiente poder estadístico. En segundo lugar, ER y GATA3 están estrechamente relacionados en la vía hormonal, pero todavía podrían tener funciones distintas en cuanto a la progresión del tumor. En tercer lugar, en la práctica actual, la gran mayoría de los tumores positivos en sala de emergencias se han tratado hormonalmente. El tratamiento puede afectar el pronóstico. En cuarto lugar, nuestro estudio de supervivencia solo incluyó tumores de Grado 3 y es probable que la adición de más tumores de Grado 1 y Grado 2 incluya más tumores positivos a GATA3 con mejor pronóstico y, por lo tanto, con una diferencia pronóstica significativa. De hecho, la repetición del análisis mediante la adición de tumores de Grado 1 y Grado 2 en la serie actual mostró una supervivencia significativamente peor de los pacientes con cáncer GATA3 negativo (P = 0,0063) (Archivo adicional 1: Figura S1B).
Nuestro estudio está limitado por una alta proporción de cáncer de mama de Grado 3 (55%), mientras que se estimó que solo un tercio de los cánceres de mama son de Grado 3 . Se requeriría una cantidad significativa de trabajo adicional si se incluyeran en el estudio todos los tumores concurrentes de Grado 1 y Grado 2. Los resultados que se verían afectados por casos desproporcionados de Grado 1 y Grado 2 incluyen análisis de supervivencia y estudios de asociación cuando los marcadores no se distribuyeron de manera uniforme entre los grados, como el estado de RE, PR, Her2 y pTNM. Por lo tanto, estos análisis se realizaron solo en tumores de grado 3, excepto en estudios de asociación que involucraron directamente el grado.
Otra posible limitación es la proporción de cada tipo especial de cáncer en este estudio. Nuestro estudio incluyó 10 metaplásicos (0,28% de todos los tumores), 6 cribiformes (1,6%), 4 micropapilares (1,1%), 5 mucinosos (1,4%) y 3 tubulares (0).8%) y 1 cáncer apocrino (0,3%). Los tumores cribiformes y tubulares estuvieron ligeramente sobrerrepresentados y los tumores mucinosos y apocrinos estuvieron ligeramente subrepresentados, en comparación con los porcentajes conocidos para cada tipo especial: 0,2 a 5% para los cánceres metaplásicos, 0,3 a 0,8% para los cribiformes, 0,9 a 2% para los cánceres micropapilares, 2% para los cánceres mucinosos, 2% para los cánceres tubulares y 4% para los cánceres apocrinos . Sin embargo, las diferencias no afectan significativamente a las principales conclusiones de este estudio.
El objetivo principal del estudio es comprender la patobiología del cáncer de mama negativo para CK7 y GATA3. Si queremos aplicar los hallazgos de este estudio para facilitar el diagnóstico de cáncer de mama metastásico, necesitamos conocer la expresión de CK7 y GATA3 en pares emparejados de metástasis primaria y metastásica. Ciertamente requiere un estudio separado. Una pequeña porción de los casos negativos a CK7 y/o GATA3 en nuestra serie desarrollaron más tarde metástasis tumoral; sin embargo, las inmunotensiones a CK7 y GATA3 no se utilizaron para formar el diagnóstico de estas metástasis. Algunas de las metástasis se produjeron antes de que el inmunotenimiento de GATA3 estuviera disponible. Sin embargo, la información clínica, la morfología microscópica y otros marcadores de glándulas mamarias fueron a menudo suficientes para establecer los diagnósticos. En un estudio piloto, recogimos 12 pares de metástasis tumorales primarias y hepáticas y 12 pares de metástasis tumorales primarias y óseas. No hubo cambios en la expresión de GATA3 en las metástasis primarias y hepáticas: las 10 primarias positivas a GATA3 conservaron la expresión de GATA3 en sus metástasis hepáticas pareadas y la expresión de GATA3 en 2 primarias negativas permaneció negativa en las metástasis hepáticas pareadas. Parte de la expresión de GATA3 se perdió en metástasis óseas: La expresión de GATA3 en 8 primarias positivas solo se mantuvo en 4 metástasis óseas pareadas y la expresión de GATA3 en 4 primarias negativas permaneció negativa en las metástasis óseas pareadas. La razón exacta por la que se perdió la expresión de GATA3 en algunas metástasis óseas no está clara. Podría ser una verdadera pérdida de expresión (como después de la quimioterapia), pero es más probable que se relacione con el procesamiento de tejidos, como la descalcificación o el error de muestreo, debido al pequeño tamaño de la biopsia ósea. El mismo tipo de error de muestreo podría suceder a biopsia o aspiración con aguja fina (FNA). Se necesitan más estudios para explorar la función de GATA3 y CK7 en el diagnóstico de metástasis de tipos especiales de cáncer, como tumores metaplásicos, mucinosos y apocrinos.
En la serie actual, se identificaron 8 casos de cáncer de mama doble negativo CK7 y GATA3. Los ocho casos se consideraron como cáncer de mama primario y los diagnósticos patológicos se hicieron sin tinciones de CK7 y / o GATA3. Podría haber sido difícil si CK7 y GATA3 los inmunotinciones se realizaron en el momento del diagnóstico. Durante el presente estudio, se realizó una revisión retrospectiva de la historia clínica de estos casos, incluidos los antecedentes de seguimiento, y no se identificó ningún tumor primario no mamario. En nuestra práctica, el inmunotenimiento GATA3 se realiza de forma rutinaria en cualquier cáncer triple negativo que no tenga un componente in situ. En última instancia, solo la historia y el seguimiento pueden confirmar definitivamente el origen de la mama en algunos casos.
