Un brillante pero amoral científico de investigación médica, Calvin Zabo siempre estuvo extrañamente intrigado por la historia del Dr. Jekyll y el Sr. Hyde de Robert Louis Stevenson. Creyendo que el relato ficticio era cierto, Zabo anhelaba la capacidad de desatar el lado bestial de sí mismo, y dedicó su vida a encontrar una fórmula química que le permitiera hacerlo. La investigación fue increíblemente costosa, por lo que Zabo robó sistemáticamente a sus diversos empleadores, evitando el procesamiento penal simplemente cambiando de empleador antes de que pudiera ser capturado. Sin embargo, su reputación le alcanzó. Zabo solicitó trabajo con un destacado cirujano, el Dr. Donald Blake, la identidad secreta de Thor, pero se le negó el empleo debido a sus fechorías pasadas. Zabo se puso furioso y juró venganza sobre el doctor cojo. Cuando golpeó la fórmula varios meses después, Zabo se transformó en Mister Hyde. Inmediatamente buscó venganza contra el Dr. Blake, pero fue derrotado por Thor.
Hyde se unió por primera vez con Cobra para vengarse de Thor, pero a pesar de su derrota, comenzaron una larga asociación juntos. El siguiente se unió en nombre del archienemigo de Thor, Loki. A instancias de él, los dos secuestraron a la enfermera de Blake y su interés amoroso, Jane Foster, pero fueron derrotados de nuevo por Thor. La pareja cruzó el camino de muchos héroes, sobre todo Daredevil y Spider-Man. Hyde solo se separó una vez, haciendo equipo con el Escorpión contra el Capitán América y el Halcón. Después de otra derrota de Daredevil aterrizó a la pareja en la prisión de la Isla de Ryker, el Cobra usó sus poderes para escapar, dejando voluntariamente a Hyde atrás. Enfurecido, Hyde juró vengarse de su ex pareja.
Más tarde fue visto en el empleo de Batroc el Saltador. Lograron secuestrar un superpetrolero petrolero Roxxon y capturar al Capitán América, a quien encadenaron a la proa del barco. El camión cisterna se llenó con 50.000 toneladas de gas natural licuado. Mientras navegaba por el puerto, Batroc y Hyde lo pusieron en una colisión gruesa con los muelles de la ciudad de Nueva York. La explosión resultante probablemente llevaría a la destrucción total de toda la metrópoli. Batroc sólo quería un rescate enorme por el barco y el Capitán América. Hyde, sin embargo, quería seguir adelante con el plan y no le importaba nada el dinero: simplemente quería que Cap y el resto de la población de la ciudad de Nueva York (particularmente Cobra) murieran. Cuando Batroc se dio cuenta de esto, soltó en secreto las cadenas que sujetaban al Capitán América, quien se liberó y se sumergió en el puerto. Mientras Hyde estaba ocupado dirigiendo la nave, Batroc lo atacó por detrás. Los antiguos socios comenzaron una pelea a muerte. Cuando Hyde comenzó a exprimir la vida de Batroc, el Capitán América abordó el barco y atacó a Hyde. Durante la pelea, Hyde rompió una tubería y fue golpeado por una corriente de gas licuado a alta presión. Cubierto por una gruesa capa de líquido congelado, Hyde cayó por un lado y se hundió en el puerto. El Capitán América trató de encontrarlo, pero Hyde se había ido. Cap atrapó a Batroc, que trató de escapar durante la confusión, y devolvió el superpetrolero a los oficiales de Roxxon.
Regresó de nuevo para acechar a la Cobra, que en ese momento temía seriamente por su vida. Hyde fue detenido por Spider-Man, después de una larga y feroz batalla, al ser golpeado por una ventana alta, cayendo en picado a la calle de abajo. El indomable Señor Hyde no fue asesinado, sino simplemente aturdido. Él y la Cobra fueron capturados fácilmente y puestos bajo custodia policial. Otro alboroto similar fue detenido una vez más por Spider-Man con la ayuda del Gato Negro.
El barón Zemo más tarde reclutó a Mister Hyde para sus Maestros del Mal. Mientras los Vengadores no estaban, Zemo lideró a los Maestros del Mal en una exitosa toma de posesión de la Mansión de los Vengadores y capturó a Jarvis, el mayordomo. Zemo, en particular, fue utilizado para golpear salvajemente a Hércules hasta el coma. Zemo también entregó a los rehenes (Jarvis, el Caballero Negro y el Capitán América) a las crueles manos de Mister Hyde, quien comenzó a golpear al mayordomo hasta matarlo. Hyde se estaba divirtiendo mucho, hasta que el Caballero Negro logró liberarse a sí mismo y a Cap, luchando contra Hyde hasta que el resto de los Vengadores llegaron y derribaron a los Maestros del Mal.
Mientras tanto, Cobra se había convertido en el líder de la Sociedad Serpiente. Como parte de reinventarse para esta nueva posición, Cobra buscó a la única persona que aún temía por encima de todo: Mister Hyde. Después de ir uno a uno con su ex compañero, Cobra logró vencerlo. Ruborizado con nueva confianza, se renombró a sí mismo King Cobra, y el largo enfrentamiento de rencor entre los dos parecía haber terminado.
Cuando Mister Hyde chocó con el monstruoso Hulk, recibió una herida en la cabeza y Calvin Zabo se encontró incapaz de transformarse en Hyde. Zabo se dirigió a un bar de Manhattan, donde insultó a una camarera. El gran líder de una banda de motociclistas vio el incidente y echó a Zabo del bar. Decidido a vengarse, Zabo volvió a entrar en el bar y golpeó al motociclista en la cabeza con una botella. Esta vez Zabo se tiró por la ventana en un intento de escapar de los ciclistas enfurecidos. Zabo huyó a un estacionamiento cercano y se escondió. Mientras tanto, Dan Ketch (entonces, Ghost Rider) llegó al garaje. Zabo fue capaz de convertirse en Mister Hyde una vez más, pero Ghost Rider estaba a su disposición para salvar a los ciclistas y transeúntes inocentes de su alboroto. Cuando llegó la policía, Hyde y el Jinete Fantasma prometieron venganza, yendo por caminos separados.
En algún momento, ganando la enemistad de la Anguila criminal, Hyde, sin saberlo, se encontró a sí mismo como objetivo de venganza. Hyde se había hecho amigo de una joven fugitiva, Angela Paris, pero la Anguila la asesinó en secreto, incriminando a Hyde. Mister Hyde fue asesorado por el abogado Matt Murdock (también conocido como Daredevil, cuyos poderes le dijeron que Hyde era inocente, pero cuya conciencia se negó a permitir que el villano fuera condenado por algo que no hizo. Como Daredevil investigó, descubrió la participación de la Anguila y logró llevar a la Anguila a la corte para limpiar el nombre de Hyde. Hyde fue liberado, pero Daredevil se enfrentó a él y le advirtió que el héroe vigilante lo vigilaría para siempre.
Más recientemente, Hyde fue visto entre los encarcelados en la Isla Ryker. Fue utilizado como informante por el alter ego de Toxin, Pat Mulligan, que estaba rastreando a su antiguo compañero, Cobra.
