Consumo Excesivo de alcohol Asociado a Acatisia y Manejo con Quetiapina XR en Pacientes Dependientes del Alcohol

Resumen

El consumo excesivo de alcohol contribuye a los movimientos involuntarios del cuerpo, como la acatisia. Se ha demostrado que la quetiapina alivia los síntomas de acatisia; sin embargo, su eficacia en la población dependiente del alcohol no está bien establecida. Por lo tanto, nuestro objetivo fue identificar la eficacia de la Quetiapina en el tratamiento de la acatisia en pacientes dependientes del alcohol que beben mucho. 108 participantes del estudio de consumo excesivo de alcohol, hombres y mujeres, recibieron 13 semanas de Quetiapina XR. Se recolectaron medidas de antecedentes de consumo de alcohol (Seguimiento de la línea de tiempo, TLFB), depresión (Escala de Clasificación de Depresión de Montgomery-Asberg, MADRS) y movimiento (Escala de Barnes Akathisia, BARS) al inicio (0 W), semana 6 (6 W) y semana 12 (12 W). Se evaluó el papel de la bebida, los síntomas de depresión y la eficacia de la quetiapina para tratar la acatisia. En pacientes sin síntomas de depresión (MADRS bajos), el tratamiento con quetiapina disminuyó los síntomas de acatisia. Los pacientes con depresión clínicamente significativa (MADRS altas) notificaron un aumento significativo de las medidas de acatisia a 6 W que finalmente disminuyeron a 12 W por debajo de los niveles basales. El aumento de la acatisia a las 6 W correspondió con un aumento significativo de las bebidas totales y el patrón de consumo excesivo de alcohol de los pacientes. El tratamiento con Quetiapina redujo progresivamente la aparición de acatisia en pacientes dependientes del alcohol que no muestran síntomas de depresión. El tratamiento con quetiapina redujo la acatisia con el tiempo en bebedores pesados que tenían síntomas clínicamente significativos de depresión.

1. Introducción

La dependencia del alcohol es un importante problema de salud pública en todo el mundo. El consumo excesivo de alcohol durante un período prolongado puede tener efectos neurocognitivos adversos . El consumo moderado de alcohol puede mejorar de forma transitoria los síntomas asociados al movimiento , como temblores esenciales , distonías y tics . Sin embargo, el consumo crónico de alcohol puede desencadenar o agravar afecciones hipercinéticas como acatisia, corea y mioclonía . El Delirium tremens es una forma grave de abstinencia del alcohol con síntomas de temblores, inquietud, agitación y alteración de la función mental, que alcanza su punto máximo alrededor de 72 horas después de la última bebida .

La FDA ha aprobado la Quetiapina (Seroquel®) para el tratamiento de la esquizofrenia, el trastorno bipolar y la depresión. La mayoría de los ensayos clínicos realizados hasta ahora han demostrado la eficacia de la quetiapina para aliviar los síntomas de depresión, ansiedad e insomnio . Además, la quetiapina mejoró los síntomas de acatisia, discinesia y otros movimientos motores involuntarios preexistentes cuando se usó en ensayos clínicos para tratar síndromes psicóticos, demencia y enfermedad de Parkinson . En comparación con Risperidona y Olanzapina en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson con o sin demencia, el tratamiento con quetiapina fue igual de eficaz y, además, no empeoró los síntomas motores de los pacientes . En comparación con un antipsicótico típico como la clorpromazina, los pacientes tratados con quetiapina mostraron una menor incidencia de síntomas parkinsonianos (32% versus 5%) .

Los pacientes con dependencia concomitante del alcohol y depresión comparten una neuropatología molecular subyacente común y, por lo tanto, tienen una presentación fenotípica clínica similar . El abuso de alcohol y la depresión clínica se han asociado individualmente con trastornos del movimiento, como la acatisia. Fornazzari y Carlen notificaron el desarrollo de acatisia en pacientes durante la abstinencia de alcohol . Un gran estudio de Baynes et al. con la participación de 120 sujetos, se informó de una asociación que se aproximaba a la significación () entre las medidas de depresión y el desarrollo de acatisia . Sin embargo, el tratamiento de la acatisia en la población de consumo excesivo de alcohol con depresión clínicamente significativa sigue siendo un área poco estudiada. Esta brecha en nuestro conocimiento podría limitar nuestra capacidad para tratar los trastornos del movimiento en los alcohólicos que son propensos a tener síntomas de depresión. Utilizando el ítem de evaluación global de la escala de BARRAS, la quetiapina se asoció con una disminución estadísticamente significativa de la acatisia . Por lo tanto, nuestro objetivo fue investigar si la quetiapina reducía la acatisia en pacientes dependientes del alcohol. También estudiamos los efectos de los antecedentes de consumo de alcohol y de consumo activo durante el curso de tratamiento con Quetiapina XR.

2. Pacientes y Métodos

2.1. Población participante en el estudio

Este estudio es uno de los grupos de investigación de un protocolo más amplio (ClinicalTrials.gov: NCT # 00498628) que fue apoyado por el Instituto Nacional sobre Abuso de Alcohol y Alcoholismo. Esta investigación evaluó la eficacia de Quetiapina XR en la reducción de la acatisia en pacientes dependientes del alcohol con puntuaciones altas y bajas de depresión. Un total de 108 hombres y mujeres recibieron el tratamiento (Tabla 1).

Los criterios de inclusión utilizados en este estudio fueron el diagnóstico de dependencia al alcohol (utilizando el Manual Diagnóstico y Estadístico de Trastornos Mentales, Cuarta Edición) y la edad entre 18 y 64 años. Los hombres consumieron 10 o más bebidas por día, mientras que las mujeres consumieron 8 o más bebidas por día durante al menos el 40% de los últimos 60 días de la evaluación de consumo de alcohol de 90 días (Seguimiento de la línea de tiempo, TLFB), y todos los sujetos tenían un nivel de alcohol en el aliento de 0.00 en el momento del consentimiento. Las principales exclusiones incluyeron otra dependencia de drogas psicoactivas en el último año, análisis de orina positivo para drogas, participación en otros estudios farmacológicos/conductuales en los últimos tres meses, diagnóstico de por vida de depresión mayor o trastorno alimentario, uso de antidepresivos (últimos 30 días) y/o antipsicóticos (últimos 14 días) antes de la aleatorización, y una puntuación ≥10 en la Evaluación de Abstinencia de Alcohol del Instituto Clínico.

2.2. Procedimientos y evaluaciones

Los participantes del estudio recibieron Quetiapina XR (Seroquel XR ® AstraZeneca, Wilmington, DE )durante tres meses en comprimidos de 50 y 200 mg. Se evaluaron las evaluaciones clínicas y subjetivas desde el inicio (0 semanas), la semana seis (6 semanas) y al final de la semana 12 (o durante la semana 13, 12 semanas). La dosis del medicamento se ajustó en las dos primeras semanas hasta una dosis objetivo de 400 mg/día, que continuó hasta la semana 12 seguida de una semana de dosis decreciente. Todas las personas recibieron tratamiento médico (MM) que incluyó la evaluación de los efectos secundarios de los medicamentos, la educación de los participantes y el asesoramiento sobre el consumo de alcohol .

2.3. Recolección de Datos, Paradigma Estadístico y Análisis

Se recopilaron datos demográficos individuales que incluyeron edad (años), sexo (masculino o femenino), peso (libras).), y la historia de la bebida (TLFB). La edad, el peso y el consumo reciente de alcohol se incluyeron como covariables según fuera necesario. Utilizamos las siguientes medidas de TLFB recientes: bebidas totales (TD90); bebidas promedio por día de consumo en los últimos 90 días (AvgDPD90); número de días de consumo de alcohol en los últimos 90 días (NDD90); y días de consumo excesivo de alcohol en los últimos 90 días (HDD90). Además, hubo un período de 1 mes durante la fase de reclutamiento en el que también se recopilaron medidas similares de antecedentes de consumo de alcohol durante 30 días (TD30, HDD30, NDD30 y AvgDPD30). Se recolectó una evaluación de los antecedentes de consumo de alcohol de seis y doce semanas utilizando TLFB para el intervalo de 2 semanas antes de la visita.

Los pacientes se clasificaron por sus puntuaciones MADRS al inicio (MADRS altas o clínicamente significativas si > siete; y MADRS bajas o nivel clínicamente no significativo si ≤ siete). La presencia de puntuaciones MADRS clínicamente significativas fue utilizada como variable independiente primaria. Comparamos la prevalencia de acatisia como el resultado primario del estudio en pacientes con depresión clínicamente significativa y clínicamente no significativa y utilizamos el instrumento Barnes Akatisia Rating Scale (BARS) para recopilar datos sobre acatisia. BARS fue diseñado para evaluar la gravedad de la acatisia inducida por fármacos o basada en la enfermedad de Parkinson y se ha utilizado regularmente desde su adopción en 1989 en estudios clínicos que involucran la evaluación de la acatisia. La evaluación cuantitativa de la acatisia es posible cuando se tienen en cuenta tanto la experiencia subjetiva como los signos y rasgos objetivos . Para probar el efecto del tiempo, se evaluó la prevalencia de acatisia durante el período de tratamiento mediante el análisis de Chi cuadrado. Se utilizó el análisis de varianza univariado (UANOVA) para caracterizar el consumo reciente de alcohol en cada punto de tiempo entre los dos grupos de depresión (utilizado como factor) y, además, con la prevalencia de acatisia reportada dentro de cada grupo MADRS. También reportamos las puntuaciones correspondientes de la Evaluación de Abstinencia de Alcohol (CIWA) del Instituto Clínico para estos pacientes. También realizamos análisis repetidos de varianza entre la evaluación basal, la semana 6 y el final del estudio de la acatisia entre los grupos de MADRS bajas y MADRS altas. Las plataformas de análisis de datos utilizadas en este estudio fueron SPSS 22.0 versión (IBM, Chicago, IL), MS Office Excel 2013 (MS Corp., Redmond, WA) y GraphPad prism 6 (GraphPad Software, Inc., La Jolla, CA). El nivel de significación estadística se fijó en . Se anotan, según sea necesario, los niveles de significación estadística o de tendencia.

2.4. Limitaciones del estudio

Hubo tres veces más hombres que mujeres en este estudio, pero como esto ocurrió en todos los grupos de manera uniforme, no restringió el análisis; sin embargo, no se pudo realizar el análisis entre sexos. Hubo algunos abandonos durante el curso del estudio y el 4-5% de los puntos de datos totales no pudieron incluirse en este estudio debido a valores faltantes. Los datos del análisis estadístico no fueron concluyentes en la semana 12 debido a la disminución de la prevalencia de acatisia, ya que para entonces sus síntomas probablemente mejoraron con el tratamiento.

3. Resultados y Discusión

3.1. Caracterización de los Pacientes y Antecedentes de consumo de alcohol

De los 108 pacientes inscritos, 31 pacientes mostraron un nivel de depresión clínicamente significativo utilizando la escala MADRS. Las medidas demográficas fueron comparativamente similares en todos los subgrupos diferenciados por grupo de MADRS (Tabla 1). Los pacientes que consumían al menos 10 bebidas al día coincidían con el perfil de los bebedores muy pesados . Había más hombres y pesaban más que mujeres en ambos grupos de MADRÁS. No hubo un efecto principal significativo de ninguno de los marcadores demográficos o de antecedentes de consumo de alcohol entre los dos grupos de MADRS, y estos pacientes también coincidieron aproximadamente en edad y antecedentes de consumo de alcohol. Encontramos que la quetiapina redujo la ocurrencia de acatisia en la población de pacientes que bebían mucho en el grupo que tenía depresión clínicamente significativa (puntajes MADRS altos). Las puntuaciones CIWA para la evaluación de la gravedad de la abstinencia de alcohol no mostraron ninguna significación clínica a lo largo del período de estudio (Tabla 1). Al inicio, se encontró una elevación estadísticamente significativa de las puntuaciones CIWA en pacientes con MADRS altas; sin embargo, numéricamente, esta elevación no fue clínicamente significativa.

3.2. Medidas de prevalencia y Caracterización de la Acatisia

Realizamos análisis repetidos de varianza para medir la gravedad de la acatisia utilizando la evaluación de BARRAS en la semana 6 y la semana 12 comparando los valores basales para identificar si existe algún contraste significativo entre las líneas de tiempo debido a la notificación de MADRS. Encontramos que había un contraste significativo de tiempo, . Este hallazgo apoya nuestra evaluación de que el curso temporal del tratamiento tiene un efecto significativo en la mejora de la acatisia, demostrado por la disminución gradual del grado de notificación de acatisia en ambos grupos de MADRS. En particular, también hubo un nivel de tendencia de efecto de contraste en el tiempo y la severidad de MADRS para la notificación de acatisia,. Esto sugirió que la quetiapina estaba reduciendo activamente los síntomas de acatisia en ambos grupos. Sin embargo, hubo una diferencia de tendencia entre los dos grupos, para lo cual la evaluación de la prevalencia de acatisia en cada momento se probó más a fondo. Realizamos análisis de Chi cuadrado para separar este efecto del tratamiento con Quetiapina en la aparición de acatisia entre los dos grupos. Además, no hubo cambio en la significación observada cuando se incluyeron marcadores de antecedentes de consumo de alcohol. Otros estudios que han estudiado la eficacia del propranolol y el Lorazepam para el tratamiento de la acatisia también han informado sobre el alivio de los síntomas de acatisia en función del tiempo. Hay pruebas sustanciales de que los antagonistas 5-HT2A tienen éxito en el tratamiento de los síntomas de la acatisia, exclusivamente la acatisia inducida por neurolépticos . Una parte de la población de sujetos en este estudio notificó síntomas de acatisia por abstinencia de alcohol, independientemente del nivel basal de MADRS. Nuestros datos sugieren que el tratamiento continuado con Quetiapina XR mejoró los síntomas de acatisia, especialmente en pacientes con depresión clínicamente significativa (MADRS altas), cuando hubo una reducción simultánea de la ingesta de alcohol.

A partir de entonces, realizamos pruebas de Chi cuadrado para evaluar la importancia de la aparición de acatisia durante el curso de tratamiento con Quetiapina por nivel de depresión (Tabla 2). Al inicio, los pacientes de ambos grupos de MADRS experimentaron síntomas de acatisia; sin embargo, no hubo diferencias significativas entre los dos grupos. La ocurrencia de acatisia se duplicó con creces a las 6 W de la notificación inicial (0 W) en el grupo de MADRS altos. Curiosamente, la incidencia de acatisia (44,4%) en el grupo de MADRS altas en la semana 6 también fue cuatro veces mayor que la ocurrencia correspondiente de acatisia en el grupo de MADRS bajas (Tabla 2). Nuestros datos son consistentes con un estudio publicado recientemente, que investiga la eficacia de la quetiapina en el tratamiento de la dependencia al alcohol en pacientes diagnosticados con trastorno bipolar. Los autores encontraron que aunque el tratamiento con quetiapina no produjo una reducción anticipada de la ingesta de alcohol, los pacientes experimentaron un aumento de los síntomas de acatisia a las 6 semanas (puntuación en barras), pero no a las 12 semanas . Al inicio, la probabilidad de incidencia de acatisia en el grupo de MADRS altos en comparación con el grupo de MADRS bajos fue baja. Sin embargo, en la semana 6, esta probabilidad aumentó a niveles moderados significativos de ocurrencia en la misma comparación que también fue estadísticamente significativa (Tabla 2). Al inicio y a 12 W, la razón de verosimilitud entre los dos grupos se mantuvo baja, comprobada mediante análisis de Chi cuadrado. A las 12 semanas, la incidencia de acatisia en el grupo de MADRS altas cayó al 9%, una disminución de ~5 veces desde 6 W y 2 veces desde el inicio. Los pacientes, que mostraron una disminución de las puntuaciones de acatisia después de 6 semanas de tratamiento, también presentaron una disminución correspondiente de las puntuaciones de MADRS. Este hallazgo podría explicarse por los niveles más bajos de los marcadores de consumo excesivo de alcohol (Figura 1(c)).

(a) 0 semanas

(b) 6 semanas

(c) 12 semanas

(a) 0 semanas
(b) 6 semanas
(c) 12 semanas

Figura 1

el Nivel de consumo de alcohol en pacientes con dependencia del alcohol por MADRS grupo y la presentación de informes de la acatisia. a) Total de bebidas de referencia (TD30) por MADRS y akatisia. (b) Bebidas totales (TD semanas 4-6) en la semana 6 por MADRS y akatisia. (c) Bebidas totales (TD semanas 10-12) en la semana 12 por MADRS y akatisia. Datos presentados como M ± SE (media con error estándar). Se fijó el significado .

En el grupo de MADRS bajos, la ocurrencia de acatisia disminuyó continuamente durante todo el curso de tratamiento con una reducción de 5 veces a 12 W de la ocurrencia basal (0 W), lo que también respalda el papel de la Quetiapina en la reducción de la acatisia en pacientes alcohólicos de consumo excesivo sin ninguna depresión clínicamente significativa en curso, que bebían activamente. Por lo tanto, el objetivo principal de este estudio fue determinar si Quetiapina XR reduce la acatisia en pacientes dependientes del alcohol. Encontramos que lo hizo en ambos grupos de depresión. La acatisia generalmente se asocia con la sensación de inquietud interior, inquietud mental, inquietud o disfonía, que puede ser intensa . La aparición y la reducción de la acatisia también se han evaluado en varios estudios que han utilizado antipsicóticos atípicos , como Clozapina , Olanzapina , Quetiapina , Ziprasidona y otros.

Con base en nuestros hallazgos, también reportamos que hubo un aumento de acatisia en el grupo de MADRS altas a las 6 semanas de tratamiento, y fue importante identificar la causa de dicho aumento. También se ha informado de que la acatisia es primaria o secundaria al consumo de drogas . Se sabe que la ingesta de alcohol puede provocar alteraciones en el movimiento . Encontramos un aumento en la acatisia reportado a las 6 semanas y evaluamos la cantidad de consumo reciente y el patrón de consumo al inicio, puntos de tiempo de 6 W y 12 W para identificar si este aumento se debió a un efecto adverso directo del tratamiento con Quetiapina, un cambio en el patrón de consumo o la interacción de Quetiapina con el consumo de alcohol en el grupo de MADRS altos.

El total de bebidas (marcador de consumo excesivo de alcohol) registrado en todos los momentos fue mayor en los pacientes que presentaron acatisia en el grupo de MADRS altos. No encontramos diferencias significativas en el consumo de alcohol al inicio (0 W) o al final del estudio (12 W) entre los pacientes que presentaron acatisia y los que no (Figuras 1(a) y 1(c)). Sin embargo, a las 6 semanas de tratamiento, las bebidas totales notificadas fueron aproximadamente cuatro veces más en los pacientes que presentaron síntomas de acatisia en el grupo de MADRS altos (Figura 1(b)) y fueron altamente estadísticamente significativas. La cantidad de bebida influyó potencialmente en la incidencia de acatisia a 6 W en el grupo MADRS alto. Una proporción considerable de pacientes con depresión y enfermedades relacionadas notificaron una mayor susceptibilidad al consumo excesivo de alcohol . Curiosamente, en el grupo de pacientes con puntuaciones bajas de MADRS, las bebidas totales disminuyeron con el tiempo, y los pacientes que presentaron acatisia no mostraron diferencias significativas en las bebidas totales en comparación con aquellos que no tenían acatisia, afirmando el papel de la bebida y el nivel clínicamente relevante de MADRS en la aparición de síntomas de acatisia a las 6 semanas en el grupo de MADRS altos.

Los días de consumo excesivo de alcohol (otro marcador de consumo excesivo de alcohol del cuestionario TLFB, HDD30) al inicio del estudio fueron más altos en los pacientes con acatisia en el grupo de MADRS altos. Sin embargo, fueron mayores en las evaluaciones de 6 y 12 semanas (gráficos 2 a) y 2 c)). El HDD a las 6 semanas mostró una elevación significativa en los pacientes que presentaron acatisia (Figura 2(b)) en comparación con aquellos que no lo hicieron, dentro del grupo de MADRS altos. Dentro del grupo de MADRS bajos, el número total de días de consumo excesivo de alcohol disminuyó progresivamente a medida que continuaba el tratamiento y la frecuencia de los días de consumo excesivo de alcohol fue similar en pacientes con acatisia en comparación con aquellos sin acatisia.

(a) 0 semanas

(b) 6 semanas

(c) 12 semanas

(a) 0 semanas
(b) 6 semanas
(c) 12 semanas

Figura 2

Frecuencia de consumo intensivo de días (HDD) en pacientes con dependencia del alcohol por MADRS y presentación de informes de la acatisia. a) Frecuencia de referencia (0 semanas) de días de consumo excesivo de alcohol (HDD30) por MADRS y acatisia. b) Días de consumo excesivo de alcohol (semanas 4 a 6 de TD) en la semana 6 por MADRS y acatisia. c) Días de consumo excesivo de alcohol (semanas 10 a 12 de TD) en la semana 12 en MADRS y akatisia. Datos presentados como M ± SE (media con error estándar). Se fijó el significado .

Tanto la cantidad como el patrón de consumo excesivo de alcohol influyeron en el aumento de la incidencia de acatisia en el grupo de MADRS superiores a las seis semanas. La cantidad y el patrón de consumo excesivo de alcohol fueron menores en este grupo, tanto al inicio como a las 12 semanas de tratamiento. Por otro lado, en el grupo de MADRS bajos, no encontramos ningún aumento significativo en los patrones de consumo excesivo de alcohol durante el tratamiento, y la aparición de acatisia disminuyó progresivamente con el tiempo. Por lo tanto, no observamos ninguna influencia de beber solo o su interacción con Quetiapina en pacientes que no tenían síntomas clínicamente significativos de depresión. Ningún otro indicador de consumo de alcohol mostró diferencias significativas entre los dos grupos. No encontramos ninguna interacción entre los grupos MADRS y la presencia de acatisia.

4. Conclusiones

Quetiapina XR pareció aliviar los síntomas de acatisia en pacientes con adicción al alcohol que consumían mucho alcohol y que no presentaban síntomas clínicamente significativos de depresión. En pacientes dependientes del alcohol con síntomas clínicamente significativos de depresión, los efectos de Quetiapina XR en la reducción de la acatisia no parecen comenzar hasta después de las primeras seis semanas de tratamiento. Los aumentos en la cantidad y el patrón de consumo excesivo de alcohol potencialmente jugaron un papel significativo en la exacerbación de los síntomas de acatisia en pacientes con EA que bebían mucho. Sin embargo, con el tratamiento continuado de Quetiapina XR, los pacientes con EA mostraron una reducción significativa de la incidencia de acatisia. Los resultados del presente estudio amplían nuestra comprensión de la interacción entre el consumo excesivo de alcohol, la presencia de síntomas clínicamente significativos de depresión y la eficacia de Quetiapina XR en el alivio de los síntomas de acatisia en pacientes muy dependientes del consumo excesivo de alcohol. Se ha informado que la acatisia empeora o surge como un nuevo síntoma durante la abstinencia de alcohol en alcohólicos crónicos . Se sabe que la dependencia del alcohol es una afección comórbida frecuente en pacientes deprimidos . Los resultados de nuestro estudio muestran que un medicamento antidepresivo como la Quetiapina XR puede reducir la acatisia como resultado potencial de la abstinencia de alcohol.

Abreviaturas

Intereses contrapuestos

Todos los autores declaran ningún conflicto de intereses.

Agradecimientos

Este estudio fue apoyado por la siguiente subvención: NIAAA( NIH): CSP-1027 (Vatsalya Vatsalya). La Sra. Marion McClain prestó apoyo editorial.