En un movimiento para llevar medicamentos para el cáncer a los pacientes más rápidamente, algunas aprobaciones aceleradas recientes de medicamentos se basaron en las tasas de respuesta general (ORR) en lugar de los criterios de valoración oncológicos más tradicionales de supervivencia general (SG) o supervivencia sin progresión (SSA).
Para este artículo de noticias, Medscape Medical News se acercó a varios expertos en oncología para preguntarles qué opinan sobre este desarrollo.
En 2013, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés) introdujo varios enfoques nuevos para acelerar las aprobaciones de medicamentos. Para acelerar el desarrollo de medicamentos que «aborden las necesidades médicas insatisfechas en el tratamiento de una afección grave o potencialmente mortal», la agencia estableció la designación de vía rápida, la designación de terapia innovadora, la aprobación acelerada y la designación de revisión prioritaria.
En estas nuevas vías reglamentarias, los ensayos de un solo grupo, que tienen el potencial de sesgo porque carecen de un grupo de comparación, han proporcionado apoyo para la aprobación reglamentaria. En algunos casos, se ha concedido una aprobación acelerada a los nuevos medicamentos basándose únicamente en el criterio de valoración de la TRO.
Este es un criterio de valoración apropiado, concluyó un estudio reciente publicado en la edición de junio de JAMA Oncology.
Específicamente, los autores concluyeron que sus » datos sugieren que una TRG alta (por ejemplo, superior estadísticamente a una TRG del 30%) es un punto final apropiado para los ensayos de un solo grupo con el objetivo de demostrar la actividad de avance de un tratamiento anticanceroso de un solo agente.»
Con el autor para correspondencia Laurence H. Schwartz, MD, del Departamento de Radiología de la Universidad de Columbia, Nueva York, estos investigadores también informaron «que los regímenes de un solo agente con ORR que superaban estadísticamente el 45% tenían una tasa de aprobación del 100%, mientras que aquellos con ORR que superaban estadísticamente el 30% tenían una tasa de aprobación del 89%.
» Este análisis se limitó a ensayos en cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP), cáncer colorrectal (CCR), carcinoma de células renales (CCR) y melanoma, todos los cuales se pueden medir fácilmente por los Criterios de Evaluación de la Respuesta En Tumores Sólidos (RECIST).
«se necesitará otro estudio antes de que estos datos se puedan aplicar a cánceres como el cáncer de mama, el cáncer de próstata y el cáncer de ovario, que pueden tener una carga sustancial de enfermedad que es más difícil de medir en la tomografía computarizada», escriben los investigadores en su discusión.
El Dr. Alan P. Venook, del Centro Oncológico Integral Familiar Helen Diller de la Universidad de California en San Francisco, al que se le pidió que formulara comentarios, explicó que es posible que algunas variantes de los cánceres incluidos en este análisis no se puedan medir fácilmente. Por ejemplo, los pacientes con CCR metastásico con mutación BRAF V600E a menudo tienen enfermedad peritoneal o ascitis maligna y, por lo tanto, no tienen una enfermedad fácilmente «medible»; este es un problema crítico porque se están tomando diferentes estrategias de investigación para atacar a este subconjunto específico de pacientes con CCR.
«Una ventaja de la TRO (a diferencia de los criterios de valoración del tiempo hasta el evento, como la SSP o la SG) es que se puede medir con precisión en ensayos de un solo grupo porque la respuesta tumoral se puede atribuir directamente a la terapia, y la regresión espontánea es extremadamente rara en ausencia de terapia», escriben los autores de un comentario invitado.
Gideon M. Bluementhal, MD, y Richard Pazdur, MD, del Centro de Evaluación e Investigación de Medicamentos de la FDA, son los autores. Sostienen que la experiencia de décadas con RECIST permite «comparaciones con controles históricos y puntos de referencia establecidos para que las terapias nuevas se superen con el fin de ser mejores que la terapia disponible».»
Los comentaristas de la FDA también indicaron que el análisis presentado en el informe Oncológico de JAMA coincidía con su propio metanálisis de terapias en el CPCNP, «en el que una gran magnitud del efecto de la TRG se relacionó con una gran magnitud de mejora de la supervivencia sin progresión.»
Detalles del Análisis Retrospectivo
El análisis se realizó en 578 ensayos a partir del Análisis Agregado de Clinicaltrials.gov base de datos de la Iniciativa de Transformación de Ensayos Clínicos de la Universidad de Duke.
En total, se analizaron 874 grupos de tratamiento, de los cuales 542 grupos reportaron TRG. De los grupos de TRG examinados, 46% estaban en estudios de CPCNP, 28% de CCR y 13% de melanoma y CCR. El sesenta por ciento fueron estudios de fase 2 y el 22% fueron estudios de fase 3. El veintiocho por ciento de los grupos de TRG estudiaron terapias de un solo fármaco y el 72%, regímenes combinados. De los grupos de un solo agente, el 15% dio lugar a la aprobación reglamentaria.
Aunque la TRO para algunos de los fármacos individuales superó la TRO máxima notificada en estudios anteriores, no todos se aprobaron sobre la base de la TRO. Sutinib (Sutent, Pfizer) en CCR se aprobó sobre la base de una TRG del 53% y crizotinib (Xalkori, Pfizer) se aprobó en CPNM sobre la base de una TRG del 74%.
Sin embargo, otros agentes se aprobaron de acuerdo con la SLP o la SG: afatinib (Gilotrif, Boehringer Ingelheim) en el CPCNP, dabrafenib (Tafinlar, Novartis) en el melanoma, axitinib (Inlyta, Pfizer) en el CCR y vemurafenib (Zelboraf, Genentech) en el melanoma.
Los investigadores señalan que, si bien una TRG alta puede ser adecuada para la aprobación reglamentaria de fármacos únicos, es más probable que la terapia combinada requiera un ensayo aleatorizado para mostrar que es probable que la adición de un segundo fármaco mejore la SSA o la SG.
¿Qué Criterio De Valoración Es Apropiado?
Los comentaristas de la FDA señalaron que varios otros factores se consideran en la aprobación reglamentaria: farmacología clínica, perfil de seguridad, contexto de la neoplasia maligna, necesidad médica insatisfecha y disponibilidad de otras terapias seguras y eficaces.
Por lo tanto, una ORR alta no siempre es un golpe de gracia para la aprobación reglamentaria.
Por ejemplo, para dacomitinib (desarrollado por Pfizer) en CPCNP, una TRG del 54% en un ensayo de fase 2 no dio lugar a la aprobación reglamentaria del fármaco en una enfermedad para la que se dispone de otros fármacos eficaces, como gefitinib (Iressa, AstraZeneca), erlotinib (Tarceva, Genentech), afatinib e icotinib.
Los reguladores de la FDA también indican que su experiencia con inhibidores de puntos de control inmunitario sugiere que la TRO puede no captar completamente los beneficios de estos agentes, y es posible que sea necesario considerar otros factores, como la cinética del crecimiento tumoral, la profundidad de la respuesta, la durabilidad de la respuesta y el volumen tumoral.
Estas métricas alternativas pueden proporcionar información sobre el beneficio clínico de un agente, y los doctores Blumenthal y Pazdur aconsejan a los desarrolladores de medicamentos e investigadores que utilicen estas métricas «para ayudar en la priorización de compuestos, la optimización de los enfoques combinatorios y para informar mejor la toma de decisiones ‘listo/no listo’.»
«Para los reguladores, métricas más sofisticadas y refinadas ayudarán a identificar futuras terapias innovadoras y a desarrollar mejores sustitutos para predecir el resultado clínico a largo plazo», concluyen los reguladores.
Recomendaciones de la American Society of Clinical Oncology (ASCO)
En 2014, el Grupo de Trabajo de Resultados clínicamente significativos de la American Society of Clinical Oncology (ASCO) estableció recomendaciones para las variables a considerar en los ensayos clínicos.
En este documento se señaló que para el cáncer de páncreas, pulmón, colon y mama, la SSP y la SG se consideraron objetivos de tratamiento adecuados.
Para otros tipos de tumores, se consideró apropiado una mejoría clínicamente significativa de 25% y un aumento absoluto de 2,5 meses en la SSP y/o SG en comparación con el tratamiento de atención estándar.
¿Cuántos medicamentos aprobados por la FDA logran estas mejoras clínicamente significativas sugeridas por ASCO? Esa fue la pregunta planteada en un estudio publicado en junio en JAMA Oncology, con el autor para correspondencia Sham Mailankody, MBBS, del Memorial Sloan Kettering Cancer Center, Nueva York, Nueva York.
El equipo encontró que de 47 terapias aprobadas, 10 (21%) recibieron aprobación acelerada sobre la base de estudios de un solo grupo, que excluyeron la cuantificación de la SG y/o la SSP y la comparación con el tratamiento estándar.
De los 47 tratamientos, 25 (53%) cumplieron los requisitos de SSP y solo 9 (19%) cumplieron los estándares de SG.
«Aunque reconocemos la importancia de las ganancias incrementales en oncología, también debemos aceptar que el concepto de aprovechar las ganancias incrementales mediante la combinación de regímenes marginalmente eficaces no ha traído el progreso sustantivo para los pacientes con cáncer que necesitamos lograr», comenta el equipo.
«creemos que estos datos refuerzan la necesidad de un compromiso continuo de todas las partes interesadas para garantizar un mejor desempeño para nuestros pacientes», concluyen.
Pensamiento actual para los Puntos finales para la Aprobación Reglamentaria
Medscape Medical News se puso en contacto con varios investigadores que participan en ensayos clínicos para determinar cuáles pueden ser los puntos finales apropiados para determinar la eficacia de los medicamentos.
El Dr. Venook comentó sobre el criterio de valoración en ensayos sobre CCR.
Los pacientes con CCR probablemente han recibido muchas líneas de terapia al final de su enfermedad, explicó el Dr. Venook a Medscape Medical News. Será difícil obtener respuestas significativas en estos pacientes. Al considerar la aprobación reglamentaria, es importante tener en cuenta el agente considerado y el curso de la enfermedad. Indicó que las recomendaciones de la ASCO 2014 serían apropiadas para los criterios de valoración en el CCR: para la enfermedad avanzada, una mejora de la SG y la SSA de 3 a 5 meses.
«En el entorno actual, la falta de respuesta puede no ser relevante», dijo. «La enfermedad estable duradera puede ser beneficiosa para los pacientes que están progresando claramente cuando comienzan el tratamiento del estudio», agregó el Dr. Venook.
Brian I. Rini, MD, de la Clínica Cleveland en Ohio, comentó sobre los ensayos clínicos en CCR.
«La ORR puede ser un punto final aceptable para la aprobación regulatoria cuando no existen demasiados agentes», dijo. «Es un punto final inmediato y alcanzable», agregó. Sunitinib fue uno de los primeros fármacos en obtener una aprobación basada en la TRO. Sin embargo, ahora hay 11 agentes aprobados para RCC. La mayoría de los otros agentes que se han aprobado sobre la base de las EFP, como un parámetro de regulación, pero uno de los más nuevos agentes aprobados para esta indicación mostró un sistema operativo beneficio — que fue la inmunoterapia, nivolumab (Opdivo, Bristol-Myers Squibb).
Los puntos finales de los ensayos clínicos fueron discutidos por Michael A. Postow, oncólogo médico del Memorial Sloan Kettering Cancer Center y Georgina Long, PhD, MBBS, del Melanoma Institute Australia de la Universidad de Sydney.
«Con un enfoque cada vez más personalizado en el tratamiento de pacientes con cáncer, los grandes ensayos clínicos serán más difíciles de realizar», dijo el Dr. Postow a Medscape Medical News. «Aunque la supervivencia es un estándar de oro, necesitamos tener puntos finales más cortos y no uno que requiera un largo tiempo de seguimiento», agregó.
Además, el Dr. Postow señaló que para el melanoma, los medicamentos futuros, incluso si son eficaces, pueden ser incapaces de superar los beneficios de supervivencia observados con fármacos aprobados actualmente.
«La tasa de SSP es el criterio de valoración mejor y más preciso porque abarca todos los beneficios clínicos», dijo el Dr. Long a Medscape Medical News.
Recientemente fue coautora de un comentario en The Lancet Oncology, con su colega Paolo A. Ascierto, MD, de Nápoles, Italia. Argumentan que la tasa de SLP es un criterio de valoración importante que debe notificarse en los ensayos clínicos.
El Dr. Long explicó a Medscape Medical News que la SLP abarca a todos los pacientes que se benefician, incluidos aquellos que no muestran una respuesta basada en RECIST, pero que tienen una estabilización prolongada de su cáncer.
«A diferencia de la medida restrictiva de la duración de la respuesta, que solo analiza el beneficio de los respondedores, la supervivencia sin progresión registra un evento negativo si un paciente progresa, muere o cambia el tratamiento contra el cáncer», escriben el Dr. Ascierto y el Dr. Long, argumentando que estos eventos son «los criterios de valoración clínicos más relevantes en el tratamiento de pacientes con cáncer avanzado.»
«Pero la pregunta es, ¿qué medida de supervivencia sin progresión debe usarse?»añaden.
Sugieren que la mediana de la SSP puede no reflejar de manera consistente los beneficios a largo plazo de un medicamento, y las tasas de SSP históricas a 1, 2 y 3 años se deben notificar de manera consistente en los ensayos clínicos.
«Este análisis incorpora tanto el control del tumor como la duración del control, se centra en el paciente (a diferencia de los cocientes de riesgos, que son difíciles de entender para los pacientes), es fácil de entender en términos de beneficio y se puede determinar de manera oportuna sin que el tratamiento posterior a la progresión confunda su interpretación», argumentan.
Según el Dr. Long, la TRG puede ser el peor criterio de valoración para las terapias dirigidas. «No es lo mejor para el tiempo de progresión», dijo. Incluso cuando los pacientes responden, la resistencia primaria se instala rápidamente, explicó.
Varios autores reciben honorarios de consultoría y honorarios de varias compañías farmacéuticas.
