D-Lactato en Metabolismo Humano y de Rumiantes

Resumen

El D-lactato está normalmente presente en la sangre de los mamíferos a concentraciones nanomolares debido al metabolismo metilglioxal; las concentraciones milimolares de D-lactato pueden surgir debido al exceso de producción microbiana gastrointestinal. La sobrecarga de granos en rumiantes, el síndrome de intestino corto en humanos y la diarrea en terneros pueden resultar en una acidemia D-láctica profunda, con manifestaciones neurológicas notablemente similares. En el pasado, D-lactato fue pensado para ser excretados principalmente en la orina, y se metaboliza lentamente por la enzima D-alfa-hidroxi ácido deshidrogenasa. Estudios más recientes informaron que los mamíferos tienen una capacidad relativamente alta para el metabolismo de D-lactato e identificaron una supuesta D-lactato deshidrogenasa de mamíferos. También está surgiendo un creciente cuerpo de literatura que describe la elevación subclínica del D-lactato como un indicador de sepsis y trauma. Este artículo describe los avances en la comprensión del metabolismo del D-lactato, la acidosis D-láctica en rumiantes y seres humanos, y la elevación subclínica del D-lactato.

Los nuevos avances en la comprensión del metabolismo del D-lactato en mamíferos y la acidosis D-láctica, junto con varios artículos recientes que sugieren el uso de la concentración plasmática de D-lactato como herramienta de diagnóstico clínico, indican la necesidad de una revisión exhaustiva de la bioquímica del D-lactato.

El lactato, o 2-hidroxipropanoato, fue descubierto en 1780 por un químico sueco, Scheele, que lo aisló de la leche agria (1). El lactato es el ácido hidroxicarboxílico más simple y existe como 2 estereoisómeros, o enantiómeros, debido a su átomo C2 asimétrico (Fig. 1). Típicamente, un enantiómero que gira la luz en el sentido de las agujas del reloj se llama D, para dextrorotario, y el enantiómero que gira la luz en el sentido contrario a las agujas del reloj se llama L, para levorotario. Una clasificación alternativa utiliza + y-basada en la similitud de la molécula con las 2 formas quirales de gliceraldehído. Por lo general, las categorizaciones ( + ) y D son las mismas para una molécula quiral; sin embargo, el lactato es una excepción a estas reglas, con un isómero D levorotario y un isómero L dextrorotario. Ambos enantiómeros tienen propiedades físicas y químicas similares (2). El lactato tiene una fC de 3,86 y se disocia libremente a pH fisiológico, produciendo una relación de lact lactato:ácido láctico de 3000:1.

La concentración normal de lactato sérico es de 1 1-2 mmol / L y se considera completamente L-lactato porque el lactato producido por células de mamíferos es casi todo de esta forma, con la excepción del D-lactato formado en concentraciones nanomolares a través de la vía metilglioxal. Las fuentes exógenas de lactato D y L incluyen alimentos fermentados como chucrut, yogur y encurtidos, y fermentación microbiana en el colon, que normalmente no representan una amenaza ácido-base (3-5).

La acidosis L-láctica es relativamente común, y se produce principalmente como resultado de hipoxia tisular, pero también debido a drogas y toxinas, errores congénitos del metabolismo y estados de enfermedad subyacentes (6). La acidosis D-láctica es una ocurrencia menos común; sin embargo, hay varias circunstancias en las que el D-lactato puede elevarse en la sangre tanto en rumiantes como en humanos. Esta revisión discute estos escenarios y describe los estudios recientes de elevación subclínica de D-lactato en diabetes y como marcador de sepsis, isquemia y trauma.

Bioquímica y metabolismo del D-lactato

Metabolismo y excreción.

La concentración sérica de D-lactato en adultos sanos oscila entre 11 y 70 nmol/L (5,7–9). La excreción urinaria es de 0 0,1 µmol / h (10). La excreción de D-lactato es más alta en el año 1 de la vida y disminuye a los 4 años de edad (11).

El L-lactato se metaboliza rápidamente a piruvato por la L-lactato deshidrogenasa en el hígado, pero se informó que los mamíferos carecían de D-lactato deshidrogenasa (10,12,13). Se cree que el D-lactato se metaboliza a piruvato en su lugar por la enzima D-α-hidroxiácido deshidrogenasa (EC 1.1.99.6), que metaboliza el D-lactato a aproximadamente una quinta parte de la tasa que la L-lactato deshidrogenasa metaboliza el L-lactato (14). Hasta hace poco, las D-lactato deshidrogenasas se habían aislado solo en organismos inferiores (15,16), pero nuevos estudios identificaron supuestas D-lactato deshidrogenasas mitocondriales humanas y murinas (EC 1.1.1.28) (17,18). Los tejidos bovinos y de rata poseen una utilización considerable de D-lactato in vitro (19,20). En humanos, la infusión parenteral de DL-lactato (3,0 mmol/kg) causa aumentos en piruvato, alanina, 3-hidroxibutirato y acetoacetato (10).

El D-lactato es anaplerótico porque su transporte a la membrana mitocondrial resulta en el traslado de oxaloacetato y malato al citosol (17). El transporte de D-lactato desde el citosol a la matriz mitocondrial permite que D-lactato sea oxidado por la supuesta D-lactato deshidrogenasa, que se encuentra en la cara interna de la membrana mitocondrial interna (17). Se han identificado tres transportadores novedosos que transportan D-lactato a través de la membrana mitocondrial: el transportador D-lactato / H+, el transportador D-lactato/oxoácido y el transportador D-lactato/malato (17).

Existe controversia sobre el metabolismo y la excreción de D-lactato en mamíferos en la literatura. La opinión convencional es que el D–lactato no es bien metabolizado por los mamíferos y se excreta principalmente en la orina (11,13,21-25). Esto se basa en gran medida en los experimentos de Cori a finales de la década de 1920 (26), confirmados 40 años después (27), que demuestran que el D-lactato se metaboliza mal y que el 30-40% del D-lactato ingerido se excreta en la orina, en comparación con ninguno de los isómeros L. Experimentos en las décadas de 1980 y 1990, usando D-lactato o D-lactato marcado con 14C, refutaron los resultados anteriores y establecieron que el D-lactato se metaboliza fácilmente (12,28-30), aunque los primeros resultados continúan siendo citados con frecuencia y penetran en la literatura actual.

En humanos (n = 10) infundidos con DL–lactato de sodio de 1,0-1,3 mmol/(kg · h), ∼el 90% del D-lactato se metabolizó y el 10% se excretó en la orina (12). A velocidades de perfusión más altas de 3,0–4,6 mmol/(kg · h), el metabolismo disminuyó a 7 75% del aclaramiento total (12). de Vrese et al. (28) se determinó una semivida de 21 minutos para el D-lactato en la sangre de seres humanos sanos con una carga oral de 6,4 mmol/kg. La duplicación de esta dosis aumentó la vida media del D-lactato a 40 minutos, lo más probable es que refleje la saturación del metabolismo del D-lactato. Contrariamente a estudios anteriores, solo el 2% del D-lactato administrado en ese experimento se excretó en la orina en las 24 h después de la ingestión (28). En ratas a las que se les administró D-lactato marcado con 14C, el 3,7% de la dosis total se excretó por vía renal, y la exhalación de 14CO2 representó el 85% de la excreción (29). La dosis en ese estudio (300 µmol de D-lactato de sodio/rata) fue menor que en el experimento de Cori (19 mmol/kg de peso corporal), y se administró tanto por vía oral como por vía intravenosa, en lugar de por sonda, lo que dificultó la comparación. Sin embargo, cuando la dosis (13.4 mmol/kg) y el método de administración (i.g.) se han contabilizado en el próximo experimento, todavía sólo el 0,9% de la dosis total fue excretada función renal y el 2,4% se excreta en forma de metabolitos, con la exhalación de 14CO2 de contabilidad para el 30-45% de la excreción (30); el 54-68% de los 14C administrados no se recuperó, lo que probablemente representa D-lactato metabolizado en piruvato o acetil CoA y D-lactato no absorbido, que se excretó en las heces o fue metabolizado por microbios (30). El método de administración dio lugar a diferencias considerables en el metabolismo y la excreción, con una infusión parenteral que resultó en una cantidad mucho menor de 14C no recuperada (8%) que la administración enteral (54-68%) (30).

Una explicación de las disparidades entre los experimentos muy tempranos y los más recientes son los avances en las metodologías disponibles para el análisis de D-lactato, desde ensayos colorimétricos tempranos no electrostáticos con baja sensibilidad (31,32), hasta métodos electroforéticos capilares y CLAR estereoespecíficos más actuales (33-36). Además, se han observado diferencias de especie en el metabolismo del D-lactato. La reabsorción renal de D-lactato en humanos no es tan eficaz como en perros (12,37). El D-lactato se considera un isómero fisiológico en animales coprófagos debido a que se notificaron altas tasas de producción de D-lactato gástrico en ratas y conejos (29). Incluso entre estas 2 especies, se observaron diferencias en la tasa de oxidación y excreción renal de D-lactato (29). Se utilizaron ratas en numerosos estudios que definieron el metabolismo del D-lactato (17,20,26,29,30,38), y tal vez tengan menos relevancia para otras especies de lo esperado. Las investigaciones isotópicas estables podrían aclarar el metabolismo humano del D-lactato.

El D – y el L-lactato interfieren mutuamente en la absorción renal (12). Incluso a dosis altas, la reabsorción de L-lactato siempre supera el 70%, y la reabsorción de D-lactato nunca supera el 50%, incluso a dosis muy bajas (12). A concentraciones plasmáticas de D-lactato superiores a 3,0 mmol/L, la reabsorción tubular renal de D-lactato disminuye hasta en un 30% (12). La reabsorción de lactato ocurre contra un gradiente electroquímico, que indica reabsorción activa (9). Tanto el lactato L como el D parecen utilizar el mismo sistema de cotransporte de sodio, lo que puede contribuir a la interferencia mutua entre la reabsorción de lactato L y D (12). La reabsorción tubular renal de lactato se reduce al aumentar el volumen de orina (39). Oh et al. (12) propusieron que la acidosis D-láctica puede ser más frecuente en la depleción de volumen.

El D-lactato se transporta hacia y desde diversos tejidos a través de los transportadores de monocarboxilato dependientes de protones (MCT-1 a MCT-8)2 (40). Los MCT se expresan en la mayoría de los tejidos, se identificaron en retina, músculo, riñón, células endoteliales capilares cerebrales, miocitos cardíacos, enterocitos, hepatocitos, eritrocitos, timocitos, placenta y tejido nervioso, y se han revisado ampliamente (40,41). El D-lactato es absorbido por las células epiteliales del intestino delgado y del colon (42,43) por el MCT-1, que presenta un coeficiente de absorción para el L-lactato dos veces mayor que para el D-lactato y efectos inhibitorios mutuos (44). Tanto los procesos de absorción saturables como los no asegurables están presentes en el yeyuno de rata (45). El proceso saturable tiene una afinidad más alta para el L-lactato que para el D-lactato, mientras que no hay diferencia entre los isómeros para el proceso no saturable (45).

El D-lactato puede estar implicado en el desarrollo de enfermedad metabólica ósea en pacientes a los que se les administró nutrición parenteral a largo plazo para malabsorción. En un estudio de pacientes a los que se administró nutrición parenteral total durante una media de 74 meses, 2 de los 27 sujetos tenían niveles elevados de D-lactato en sangre (1,1 y 2,8 mmol/L). Solo esos 2 sujetos tenían evidencia de osteomalacia; las concentraciones de vitamina D, fosfato, aluminio y calcio fueron normales (46). Se requieren más estudios para confirmar esta asociación e identificar el mecanismo involucrado.

Vía metilglioxal.

El metilglioxal se produce en pequeñas cantidades a partir del metabolismo de carbohidratos, grasas y proteínas (Fig. 2). Debido a su naturaleza reactiva y tóxica, el metilglioxal debe eliminarse del organismo (47). La vía de la glioxalasa es un proceso bioquímico que cataliza la conversión del metilglioxal a D-lactato y glutatión a través del intermediario S-D-lactoilglutatión por 2 enzimas: glioxalasa I y glioxalasa II (48,49) (Fig. 2). Es una reacción ubicua en la vida biológica, que tiene lugar en el citosol de células y orgánulos, especialmente en las mitocondrias (49). El D-lactato se puede utilizar como indicador de metilglioxal y es mucho más fácil de medir que el metilglioxal inestable (50).

Los valores séricos de D-lactato reportados en estudios de la vía metilglioxal son típicamente micro o nanomolares, y generalmente no contribuyen a la acidemia. However, after high-dose (8 g/kg), long-term (22 d) ingestion of propylene glycol in cats, serum D-lactate concentrations reached 7 mmol/L, demonstrating that methylglyoxal metabolism, under extreme conditions, can result in D-lactic acidosis (51) (Fig. 3).

Gastrointestinal production.

D-Lactate is normally produced in the fermentative organs of the gastrointestinal tract (rumen, cecum, colon), mainly by lactobacilli and bifidobacteria. En circunstancias normales, el lactato no representa una amenaza ácido-base porque es convertido por otros microbios en acetato y otros AGCS (13). El principal beneficio de estos ácidos orgánicos en el tracto gastrointestinal es proporcionar un combustible para el metabolismo oxidativo y el bombeo de iones para las células de la mucosa del colon (13). El propionato absorbido es eliminado por el hígado y se convierte en glucosa, triglicéridos o dióxido de carbono, y el butirato es oxidado por las células de la mucosa del colon para la producción de ATP (4). El colon está protegido de grandes afluencias de carbohidratos mediante la regulación del vaciado gástrico y la digestión y absorción efectivas del intestino delgado.

Acidosis D-Láctica

La acidosis D-Láctica es una ocurrencia metabólica rara en humanos, pero ocasionalmente se observa como consecuencia del síndrome de intestino corto (SBS). También se presenta en rumiantes después de la sobrealimentación de granos, la fermentación ruminal inadecuada de la leche y como secuela de la diarrea en terneros recién nacidos. Recientemente identificamos acidosis D-láctica grave en un gato con insuficiencia pancreática, un hallazgo que es particularmente interesante porque los gatos son verdaderos carnívoros (52). La acidosis D-láctica se ha definido como acidosis metabólica acompañada de un aumento de D-lactato sérico ≥ 3 mmol/L (53). La producción, acumulación y acidosis de D-lactato son causadas por la fermentación gastrointestinal excesiva de carbohidratos por lactobacilos, o por la producción endógena de etilenglicol ingerido, y la posterior incapacidad del cuerpo para eliminar adecuadamente el D-lactato.

Síndrome de intestino corto.

Una variedad de trastornos requieren intervención quirúrgica, incluidos defectos congénitos, enterocolitis necrosante, obesidad mórbida, vólvulo del intestino medio, gangrena y trauma. Los pacientes que han tenido una resección extensa del intestino delgado, dejando un intestino < 150 cm de longitud, están en riesgo de varias alteraciones metabólicas y nutricionales y se clasifican como SBS (54). El SBS causa deterioro de la digestión de proteínas, grasas, carbohidratos, vitaminas, líquidos, electrolitos y minerales (54). La diarrea, la deshidratación, las alteraciones ácidas/básicas y las deficiencias de nutrientes son comunes y, a menudo, requieren nutrición parenteral total (54). La acidosis D-láctica en el SBS se describió por primera vez en 1979 (55).

La acidosis D-Láctica se asocia con efectos neurotóxicos y los síntomas se manifiestan a concentraciones séricas > 2,5–3 mmol/L (53). Los pacientes con acidosis D-láctica tienen disfunción neurológica caracterizada por ataxia, dificultad para hablar y confusión, en asociación con una acidosis metabólica con brecha aniónica alta (54,56). Los pacientes también pueden tener episodios de somnolencia, alucinaciones, torpeza, nistagmo, visión borrosa, oftalmoplejía, desorientación, mareos, letargo, irritabilidad excesiva y comportamiento abusivo, que pueden durar de unas pocas horas a varios días (53). En un estudio, 16 de 33 pacientes que tenían derivación yeyunoileal informaron síntomas consistentes con encefalopatía D-lactato después de la cirugía (57). El desvío yeyunoileal ya no se practica ampliamente como cirugía bariátrica, debido a graves consecuencias metabólicas y nutricionales (58).

La patogénesis de la acidosis D-láctica en el SBS está bien dilucidada (59). Un intestino delgado corto o desviado causa una mala digestión de los carbohidratos, lo que conduce a la entrega de azúcares al colon. Inicialmente, se produce un aumento de la producción de ácido orgánico, reduciendo el pH en la luz colónica. Este ambiente ácido permite que los lactobacilos resistentes a los ácidos crezcan preferentemente, con la producción fermentativa de lactato D y L. El D-lactato se acumula sistémicamente, tras la absorción de ambos enantiómeros (59). Cuando la tasa de producción de D-lactato excede la capacidad del cuerpo para el metabolismo y la excreción, el ácido D-láctico se acumula en la sangre y el resultado de acidemia y acidosis metabólica. Algunos lactobacilos también producen la enzima DL-lactato racemasa, que contribuye aún más al exceso de D-lactato al convertir L-lactato en D-lactato (23,59).

El tratamiento de la acidosis D-láctica en SBS incluye infusión de bicarbonato y líquido, evitación de carbohidratos y administración de antibióticos orales no absorbibles. Aunque se usan ampliamente, los antibióticos pueden inducir acidosis D-láctica en pacientes con SBS al promover el crecimiento excesivo de microbios resistentes productores de D-lactato (60). La resolución rápida es posible con el cese brusco de la ingesta oral (22,61). A menudo se administra nutrición parenteral a largo plazo, hasta que la adaptación del intestino delgado residual permite la nutrición enteral (22). Se ha recomendado evitar el consumo de Lactobacillus acidophilus (55) y reemplazar los lactobacilos existentes con especies probióticas que solo producen L-lactato fue exitoso recientemente (62,63). Aunque no existen datos en este momento sobre este tema, también puede ser prudente que los pacientes con SBS eviten los prebióticos.

Los síntomas neurológicos observados en la acidosis D-láctica no se comprenden bien, y se requieren más investigaciones en esta área. Otros tipos de acidosis, incluida la acidosis L-láctica, no presentan tales síntomas, lo que sugiere que el D-lactato en sí mismo puede ser neurotóxico. El D-lactato es capaz de cruzar la barrera hematoencefálica (64), y se demostró que estaba presente en el líquido cefalorraquídeo de un paciente con acidosis D-láctica (65). La entrada en el cerebro es a través de la difusión a través de un mecanismo no asegurable (66). Alternativamente, otros productos de fermentación microbiana excesiva pueden producir estos síntomas; las posibilidades incluyen formiato, succinato, histamina, tiramina, endotoxinas y etanol, aunque este último no se encontró en la sangre de pacientes con SBS (53,57,67). El origen de la encefalopatía asociada a la acidosis D-láctica sigue siendo dudoso.

Acidosis ruminal.

El colon y el rumen son órganos fermentativos, con pH, flora y potencial redox comparables (68). Al igual que la acidosis D-láctica en el SBS, la acidosis ruminal es el resultado de la fermentación excesiva de carbohidratos por microbios anaeróbicos en el rumen y se reporta ampliamente en el ganado bovino (67,69–71), y también en ovejas, cabras, camélidos y búfalos (67,72–74).

La sobrealimentación deliberada o accidental de piensos que contengan cereales o azúcar a rumiantes produce acidosis D-láctica grave, que puede ser aguda o crónica. La acidosis ruminal aguda causa daños en el epitelio ruminal e intestinal con deshidratación posterior. La acidosis crónica reduce la ingesta, la absorción de nutrientes y el rendimiento (70). Una sobrecarga de carbohidratos de fácil digestión en el rumen y la subsiguiente sobrefermentación dan lugar a un aumento de la producción de AGCS y DL-lactato (8,71). Las concentraciones ruminales de DL-lactato pueden superar los 300 mmol/L y dar lugar a concentraciones séricas de DL-lactato de hasta 25 mmol/L (71). Las concentraciones séricas altas de D-lactato se relacionan con neurotoxicidad y síntomas típicos de ataxia, letargo y nistagmo (67,71). La fermentación colónica también puede contribuir a la acidemia en rumiantes sobrealimentados (75).

El tratamiento de la acidosis ruminal generalmente implica la retención de alimento. La inhibición de los microbios productores de lactato o la mejora de los que consumen lactato utilizando cepas probióticas son estrategias que están ganando popularidad (70,76).

Los terneros recién nacidos, al igual que los rumiantes adultos, tienen un estómago de 4 cámaras, que consiste en el rumen, el retículo, el omaso y el abomaso. El reticulorumen de la pantorrilla generalmente no funciona hasta los 28 días de edad, y el alimento líquido pasa directamente al abomaso a través del surco esofágico. La acidosis D-láctica es un componente importante de la acidemia en terneros diagnosticados como bebedores ruminales (77,78). Se postula que la acumulación de leche en el rumen, ya sea como resultado de una ingesta excesiva o un mal funcionamiento del surco esofágico, conduce a la fermentación ruminal de lactosa y acidosis D-láctica. Recientemente, se demostró la presencia de acidosis D-láctica sistémica grave en terneros jóvenes a los que se administró 3 L/d de leche intrarrumínica (79).

Existe controversia sobre la capacidad del rumen para absorber lactato. Los estudios tanto in vitro como in vivo indican una alta concentración de absorción de D – y L-lactato en el rumen (43,67,71). El epitelio ruminal expresa MCT-1 en las membranas apical y basal, que eliminan el lactato y los protones del rumen al citosol y a la sangre (80). Sin embargo, otros estudios encontraron que ni el L – ni el D-lactato se absorben del ciego o del rumen de las ovejas (81), sino más bien en el intestino delgado (42). Se postuló que el lactato no puede ser absorbido a través del rumen a un pH < 4.0 (82), pero esto no se comprobó en una investigación adicional que no encontró impedancia de la absorción ruminal de D-lactato por disminución del pH (83).

Acidosis D-láctica en terneros diarreicos.

Históricamente, se informó que la acidosis en terneros diarreicos era causada por la pérdida de bicarbonato en las heces y la acumulación de L-lactato en la sangre (84). Se teorizó que la deshidratación inducida por diarrea resultó en hipoxia tisular y, en consecuencia, respiración anaeróbica. Hasta hace poco, se suponía que el L-lactato era el principal ácido orgánico presente en la sangre de los terneros diarreicos (85). La ocurrencia documentada de acidemia en terneros bien hidratados llevó a la investigación de otra producción potencial de ácido orgánico (84,86). Ahora se sabe que el D-lactato representa 6 64% del aumento total de ácidos orgánicos, medido por la brecha aniónica (87,88). Los terneros pueden tener concentraciones de D-lactato extremadamente altas, hasta 25 mmol/L (87,88). Además, la producción de D-lactato ocurre principalmente en el intestino grueso de los terneros diarreicos, y algunos terneros también producen exceso de D-lactato en el rumen (88). El mecanismo es probablemente similar al documentado para la acidosis D-láctica en SBS en humanos, excepto que la etiología de la malabsorción es la atrofia vellosa inducida por infección viral en lugar de la extirpación quirúrgica del intestino delgado. La falla del surco esofágico puede ocurrir en aquellos terneros con exceso de fermentación ruminal; se requiere un estudio adicional para aclarar esta posibilidad. La absorción de D-lactato de la luz intestinal, a través de MCT-1 dependiente de protones, puede mejorarse debido a la alta concentración de protones producidos por el exceso de fermentación bacteriana. Esto, junto con la disminución de la función de barrera de la invasión de patógenos y los procesos inflamatorios, puede llevar a una mayor absorción de D-lactato y el D-lactato en sangre extremadamente alto presente en algunos terneros diarreicos. La deshidratación también es común en terneros diarreicos y puede afectar la eliminación renal de iones de hidrógeno de la sangre, exacerbando la acidemia.

Existe la posibilidad, aunque no se ha descrito, de que un escenario similar pueda ocurrir en monogástricos diarreicos, incluidos los humanos. Ciertamente, la atrofia vellosa y la malabsorción ocurren en humanos que sufren de diarrea viral, pero no se sabe si hay suficiente fermentación para causar la acumulación de exceso de D-lactato. La acidosis metabólica se identificó en la diarrea rotaviral humana, y se atribuyó a la malabsorción de carbohidratos; sin embargo, no se determinó la identidad de los ácidos (89).

Elevación subclínica de D-lactato

Diabetes.

En ratas, la tasa de producción de D-lactato en tejidos con absorción de glucosa independiente de la insulina aumenta en condiciones hiperglucémicas (38). En ese estudio, las ratas diabéticas y hambrientas tenían concentraciones significativamente más altas de D-lactato en plasma, hígado y músculo esquelético en comparación con las ratas sanas (38). La concentración de metilglioxal fue significativamente elevada en plasma, pero deprimida en hígado y músculo de ratas hambrientas y diabéticas, en comparación con ratas sanas. Christopher et al. (48) informaron de que el aumento de D-lactato sérico se asocia con cetoacidosis en lugar de hiperglucemia, lo que sugiere que el metabolismo de cetonas por citocromos hepáticos puede ser una fuente importante de metilglioxal en pacientes diabéticos. Los pacientes diabéticos tienen aproximadamente el doble de las concentraciones de D-lactato en sangre (28 µmol/L) de los sujetos normales (13 µmol/L) (50). Las enzimas involucradas en el metabolismo del metilglioxal están elevadas en pacientes diabéticos, incluyendo aldosa reductasa, glioxalasa I y glioxalasa II (90). Las complicaciones de la diabetes, como la retinopatía (91), la nefropatía (92) y la neuropatía (93), se han atribuido a productos avanzados de glicación, como el metilglioxal. Clínicamente, es poco probable que el D-lactato desempeñe un papel importante en los pacientes diabéticos, ya que las concentraciones plasmáticas parecen ser subclínicas en términos de neurotoxicidad o desequilibrio ácido-base.

Infección, isquemia y shock traumático.

La infección, la isquemia y el trauma dan como resultado concentraciones de D-lactato en sangre significativamente elevadas. La mayoría de estas circunstancias producen una concentración de D-lactato que no produce acidosis o síntomas neurológicos; típicamente, se observa una concentración < 1 mmol/L.

Varias bacterias patógenas producen D-lactato, incluyendo Bacteroides fragilis, Escherichia coli, neumonía por Klebsiella y Staphylococcus aureus (94). El uso de D-lactato como marcador de infección se propuso en 1986 (94). De hecho, la concentración de D-lactato en sangre venosa como predictor en el diagnóstico de apendicitis tiene una tasa de falsos negativos más baja que la proteína C reactiva o el recuento de leucocitos (95). El D-lactato plasmático es un marcador sensible de insuficiencia intestinal y endotoxemia en pacientes con cirrosis, probablemente debido a una función de barrera intestinal deteriorada (96). Las ratas con neumonía por K. peritonitis inducida experimentalmente desarrollan una acidemia D-láctica transitoria, pero grave (25,6 mmol/L 6 h postinfección) (94). En la meningitis bacteriana, sin embargo, se demostró que el D-lactato del líquido cefalorraquídeo era un indicador pobre de infección, aunque se producen ligeras elevaciones (97).

En pacientes críticamente enfermos con shock séptico, la isquemia intestinal produce aumentos relacionados en las concentraciones séricas de D-lactato y la presión parcial de CO2 intramucosa gástrica (PgCO2) (98). No se evidenció ninguna relación entre PgCO2 y L-lactato en esta población, aunque en un estudio previo en cerdos, el choque hemmorágico y el L-lactato sistémico estaban relacionados (99). La necrosis profunda de la mucosa se produjo poco después de la reanimación, lo que implicó un fallo de la barrera mucosa como la causa probable de la absorción de D-lactato (100). Los pacientes con isquemia mesentérica en el momento de la laparotomía tenían concentraciones de lactato D significativamente elevadas en comparación con los pacientes operados por un abdomen agudo sin isquemia intestinal (por ejemplo, pancreatitis, diverticulitis, adherencias, vesícula biliar gangrenosa); en estos pacientes, el lactato D es un marcador de isquemia más confiable que un examen físico (101).

El trauma también puede resultar en un aumento del D-lactato sérico. En cerdos, las heridas de bala no viscerales producen altas concentraciones plasmáticas de endotoxina y D-lactato y necrosis en las vellosidades delleumeon, incluso en ausencia de shock hemorrágico (102). En ratas, la isquemia intestinal, la lesión por quemadura grave (30% de la superficie corporal total) y la pancreatitis necrotizante aguda dan lugar a un aumento del D-lactato (hasta 0,65 mmol/L) (103).

El uso de D-lactato como ayuda diagnóstica en la práctica clínica requerirá la disponibilidad de un ensayo de D-lactato. En general, este no es el caso, y cuando están disponibles, las técnicas se basan a menudo en el ensayo enzimático de D-lactato deshidrogenasa, que tiene numerosas fuentes de error y no es suficientemente sensible a los cambios micromolares observados en infecciones o sepsis (35).

En conclusión, el D-lactato, aunque generalmente se considera el isómero «no fisiológico» del lactato, tiene un papel importante en numerosos aspectos del metabolismo monogástrico y de rumiantes, es clínicamente importante en una variedad de condiciones de sobrecarga de nutrientes gastrointestinales o malabsortivos, y puede ser importante en algunos tipos de sepsis. Se requiere una mayor elucidación del metabolismo del D-lactato, particularmente para identificar diferencias de especie. Los probióticos pueden ser prometedores para su uso en la prevención o el tratamiento de la acidosis D-láctica en SBS, y rumiantes diarreicos o alimentados en exceso. El uso clínico del D-lactato como ayuda diagnóstica para la isquemia o la infección dependerá del acceso a ensayos confiables de D-lactato, que actualmente no están ampliamente disponibles en clínicas y hospitales.

BIBLIOGRAFÍA CITADA

Abbreviations

• MCT

  monocarboxylate transporters

• PgCO2

  gastric intramucosal CO2 partial pressure

• SBS

  short-bowel syndrome