Por Kerry A. Schwarz, PharmD, CSPI
Introducción
La colchicina es un medicamento ampliamente prescrito y eficaz para el tratamiento de la artritis gotosa. Plantas como el azafrán de otoño o el azafrán de prado (Colchicum autumnale) y el lirio de la gloria (gloriosa superba) contienen alcaloides de colchicina. La colchicina es un inhibidor mitótico que termina la división celular y se cree que tiene un efecto antiinflamatorio como inhibidor de la migración de leucocitos y la secreción de glicoproteínas inflamatorias. Los pacientes con toxicidad por colchicina presentan inicialmente síntomas gastrointestinales de náuseas, vómitos, diarrea y dolor abdominal. Los síntomas retardados de toxicidad por colchicina incluyen convulsiones, arritmias cardíacas, hipotensión, shock, coagulopatía, pancitopenia e insuficiencia respiratoria, renal y hepática. La muerte ocurre con mayor frecuencia en dos períodos después de la ingestión: dentro de las 48 horas debido a fallo multiorgánico y colapso cardiovascular posterior, o de tres a siete días después de la ingestión debido a sepsis.
Presentación del caso
Una mujer de 78 años de edad se presentó en el Departamento de Emergencias (DE) con un historial de náuseas, vómitos, dolor abdominal y diarrea durante tres días. Una semana antes de su llegada al servicio de Urgencias, el paciente fue dado de alta del hospital por una enfermedad desconocida. No estaba segura de los nombres de sus medicamentos, pero admite haber tomado algunas «pastillas para el dolor».»Su historial médico anterior es significativo para la artritis y no tiene alergias a medicamentos conocidas.
Mientras estaba en la sala de emergencias, el paciente sufrió taquicardia, hipotensión con presión arterial sistólica de 50-60 mmHg y paro respiratorio. Fue reanimada con éxito y trasladada a la unidad de cuidados intensivos intubada y ventilada. Debido a su hipotensión, comenzó a recibir infusiones de dopamina, epinefrina y vasopresina con los siguientes signos vitales: presión arterial de 116/88 mmHg, frecuencia cardíaca de 106 latidos por minuto y temperatura de 94,4 grados. En el examen físico no respondía a estímulos dolorosos, la piel estaba fresca y seca, y las pupilas estaban en posición media y no reactivas. Los sonidos intestinales eran normales y los pulmones estaban limpios bilateralmente.
Los resultados de laboratorio incluyeron sodio 131 meq/L, potasio 5,0 meq/L, cloruro 91 meq/L, dióxido de carbono 17 meq/L, nitrógeno ureico en sangre 63 mg/dL, creatinina sérica 4,4 mg/dL, glucosa 91 mg/dL, recuento de glóbulos blancos 1700 células/mcL, hemoglobina 13,1 gm/dL, plaquetas agrupadas, CPK 834 UI/L, CK-MB 13,6 UI/L, troponina < 0.2 ng/mL, AST 129 IU/l, ALT 40 IU/L, alkaline phosphatase 153 IU/L, direct bilirubin 0.7 mg/dL, and total bilirubin 2.0 mg/dL . An arterial blood gas showed pH 7.32, pCO2 23 mmHg, pO2 477, base excess -13.2, and oxygen saturation 99%. An electrocardiogram revealed sinus tachycardia.
The following morning labs showed a sodium 135 meq/L, potassium 3.6 meq/L, chloride 101 meq/L, carbon dioxide 12 meq/L, blood urea nitrogen 47, serum creatinine 3.6 mg/dL, glucose 142 mg/dL, magnesium 3.0 meq/L, calcium 9.3 meq/L, phosphorus 7.1 mmol/L, white blood count 0.8 cell/mcL, hemoglobin 11.2 gm/dL, plaquetas 93,000 / cmm, PT 19 segundos, PTT 39.5 segundos, INR 1.9 y CPK 2983.
Otros antecedentes revelaron que la paciente había sido dada de alta del hospital hace una semana después de un episodio de artritis gotosa aguda para la que se le recetó colchicina 0,6 mg dos veces al día. La cantidad total de colchicina ingerida la semana anterior a la llegada al servicio de urgencias no estaba disponible. Después de múltiples paros cardíacos, la familia retiró el soporte ventilatorio.
Preguntas
- ¿Qué signos, síntomas y antecedentes deben elevar el índice de sospecha de toxicidad por colchicina para el médico en este caso?
- ¿Los signos y síntomas que experimentó este paciente fueron consistentes con las diferentes fases de toxicidad por colchicina?
- ¿Hay un antídoto disponible para el envenenamiento por colchicina?
Epidemiología
El uso principal de la colchicina es en la prevención y el tratamiento de las exacerbaciones dolorosas de la artritis gotosa. Más de dos millones de estadounidenses sufren de gota y los factores de riesgo incluyen antecedentes familiares, obesidad y consumo regular de bebidas que contienen alcohol. La gota es el resultado de un aumento de los niveles de urato y ácido úrico, más comúnmente debido a una disminución de la eliminación renal. Aunque los pacientes pueden tener niveles altos de urato durante muchos años, el inicio de episodios de artritis gotosa aguda es típicamente después de la edad de treinta años. La gota inducida por medicamentos puede ser el resultado de diuréticos, ciclosporina, niacina o levodopa, ya que se sabe que todos estos agentes disminuyen la eliminación de urato. El exceso de urato produce la deposición de cristales de ácido úrico en las articulaciones y el líquido sinovial. Esto estimula la movilización de leucocitos polimorfonucleares (PMN) y otros mediadores inflamatorios a las articulaciones afectadas, más comúnmente el dedo gordo del pie o el codo, lo que resulta en dolor intenso, hinchazón y un episodio de gota.
Para el tratamiento de la gota, la dosis recomendada de colchicina es de 0,5 a 1,2 mg por vía oral al inicio de los síntomas, seguida de 0,5 a 0,6 mg cada dos horas hasta que se alivie el dolor o se desarrollen náuseas, vómitos o diarrea. Los síntomas generalmente desaparecen en un plazo de doce horas y se resuelven en un plazo de 48 a 72 horas. La colchicina también está disponible en una formulación intravenosa administrada en forma de 2 mg al inicio de los síntomas, luego 0,5 mg cada seis horas hasta la mejoría de los síntomas hasta una dosis máxima de 4 mg en un período de 24 horas. En el año 2000, el etiquetado erróneo de la colchicina IV como 0,5 mg/ml en lugar de 5 mg/ml dio lugar a dos casos de toxicidad multiorgánica significativa y prolongada. Para los pacientes que experimentan episodios frecuentes de artritis gotosa, la dosis profiláctica recomendada es de hasta 2 mg por vía oral al día en dosis divididas de dos a tres veces al día.
Los alcaloides de colchicina se encuentran en las plantas Colchicum autumnale (azafrán de otoño, también conocido como azafrán de prado) y Gloriosa superba (lirio de gloria). Se reporta menos toxicidad de las plantas que contienen colchicina que de la medicación. El azafrán de otoño y el azafrán de prado son nativos de Inglaterra, Europa y África, pero se cultivan en todo Estados Unidos y Canadá. Las semillas pueden contener hasta 0.8% de colchicina, el cormo (tallo) hasta el 0,6%, y las flores 0,1%. La toxicidad de la colchicina también puede resultar de la ingestión de material vegetal seco. El lirio de la gloria se puede cultivar en los Estados Unidos, pero es nativo de África y Asia tropical. Los tubérculos contienen aproximadamente 6 mg de colchicina por cada 10 gramos de tubérculo.
Fisiopatología
La eficacia de la colchicina en el tratamiento de la gota se debe a su capacidad para disminuir la respuesta de los granulocitos y otras células inflamatorias. La colchicina no disminuye la producción de uratos, aumenta la excreción renal de uratos ni posee propiedades analgésicas. La colchicina inhibe la división celular al principio de la metafase al interferir con los husillos mitóticos y la transformación de sol-gel en células divididas y no divididas. Esto inhibe la motilidad, el metabolismo y la capacidad quimiotáctica de los leucocitos y, finalmente, resulta en la muerte celular. También se ha demostrado que la colchicina reduce los niveles de mediadores inflamatorios, como la histamina, para disminuir aún más la respuesta inflamatoria dolorosa a la deposición de cristales de ácido úrico. Los efectos antimitóticos de la colchicina no son específicos de los granulocitos y afectan a todas las líneas celulares, lo que produce toxicidad multiorgánica. La tasa de mortalidad por toxicidad por colchicina se estima en un diez por ciento con ingestiones superiores a 0,5 mg/kg, y puede ser de hasta el 100% con ingestiones superiores a 0,8 mg/kg.
Presentación clínica
Hay fases tempranas y tardías de toxicidad por colchicina. Como inhibidor mitótico, los efectos tóxicos de la colchicina se observan por primera vez en las células del epitelio gastrointestinal que proliferan rápidamente. Dentro de las dos a doce horas de la ingestión o administración de colchicina INTRAVENOSA, se pueden observar náuseas, dolor abdominal, vómitos y diarrea, lo que resulta en pérdidas significativas de líquidos. Puede producirse desequilibrio electrolítico e hipotensión.
El fracaso multiorgánico sigue a la fase inicial de intoxicación por colchicina y generalmente ocurre entre ocho y 72 horas después de la ingestión. Se han notificado shock, delirio, convulsiones, infarto de miocardio, arritmias cardíacas, edema pulmonar, rabdomihólisis, coagulopatía, acidosis, parálisis ascendente, insuficiencia hepática y renal. La pancitopenia se desarrolla con el recuento de glóbulos blancos y la sepsis posterior de tres a siete días después de los síntomas iniciales. Por lo general, los pacientes no se recuperan de una toxicidad significativa hasta siete a diez días después de la ingestión.
Se han notificado neuromiopatías sensoriales y motoras, paretesias y otras toxicidades neurológicas después de la recuperación de la segunda fase de la intoxicación por colchicina. En algunos casos, estos síntomas han persistido durante más de un año.
Diagnóstico
Se debe sospechar un diagnóstico de intoxicación por colchicina en pacientes mayores de treinta años con antecedentes de artritis o gota que presenten síntomas gastrointestinales tempranos de náuseas, vómitos y diarrea o fallo multisistémico que sugiera una presentación tardía. Muchos médicos recetan colchicina para tomar hasta que la gota se resuelva o se presenten síntomas de náuseas, vómitos y diarrea. Esta recomendación puede dar lugar a una sobredosis no intencional, y en combinación con la falta de propiedades analgésicas de la colchicina y el posible retraso de 12 horas en el alivio de los síntomas de gota, muchos pacientes pueden no buscar tratamiento hasta que se desarrolle toxicidad orgánica significativa.
Los valores de laboratorio útiles para el diagnóstico y el tratamiento de la intoxicación por colchicina incluyen electrolitos, nitrógeno ureico en sangre, creatinina sérica, glucosa y recuento sanguíneo completo (CSC) con diferencial. Si se desarrolla toxicidad multisistémica significativa, se deben monitorizar la gasometría arterial, el electrocardiograma, el panel de coagulación, las pruebas de función hepática, la creatina fosfoquinasa (CPK), la troponina y el análisis de orina. Se debe observar a los pacientes asintomáticos durante al menos ocho horas para detectar el desarrollo de vómitos, diarrea y otros síntomas gastrointestinales iniciales. Cualquier paciente sintomático con sospecha de intoxicación por colchicina debe someterse a un control cardiovascular continuo hasta la resolución de los síntomas debido a la posibilidad de toxicidad multiorgánica significativa, incluyendo arritmias cardíacas. Los pacientes que se recuperan de la toxicidad inicial por colchicina deben ser monitorizados en busca de signos y síntomas de infección y pueden necesitar un hemograma de tres a siete días después de la ingestión debido a la posibilidad de pancitopenia tardía.
Tratamiento
Aunque el carbón vegetal es potencialmente beneficioso para prevenir la absorción de colchicina y la recirculación enterohepática significativa, es de utilidad limitada debido a los síntomas iniciales de náuseas, vómitos y gastritis hemorrágica. La colchicina tiene una absorción rápida y excelente y, a menos que se administre carbón vegetal antes del inicio de la toxicidad gastrointestinal, su uso puede empeorar los síntomas y tener un beneficio limitado. Debido al extenso volumen de distribución de la colchicina y a su excelente unión a los tejidos, la hemodiálisis y la hemoperfusión no eliminan de manera efectiva el fármaco y no se recomiendan a menos que se utilicen como medida de apoyo para pacientes con insuficiencia renal.
Los cuidados de apoyo agresivos son fundamentales en el tratamiento de los pacientes envenenados por colchicina. La reanimación temprana con líquidos y la corrección de anomalías electrolíticas son esenciales. Si se producen arritmias cardíacas, infarto de miocardio, convulsiones, infecciones, coagulopatía, rabdomiólisis, insuficiencia renal e hipotensión, se deben tratar sintomáticamente. A menudo se necesitan transfusiones de productos sanguíneos y soporte de ventilación en el paciente gravemente envenenado por colchicina. Los pacientes que desarrollen supresión de médula ósea deben tomar precauciones neutropénicas. Se han utilizado factores estimulantes de colonias como el G-CSF para el tratamiento de la leucopenia inducida por colchicina. En Europa, se utilizó una solución experimental de anticuerpos Fab de colchicina para tratar a pacientes con intoxicación grave por colchicina; sin embargo, este producto no está actualmente disponible comercialmente en Europa ni en los Estados Unidos.
Discusión de preguntas de casos
- ¿Qué signos, síntomas y antecedentes iniciales deben elevar el índice de sospecha de toxicidad por colchicina en este caso?
Las náuseas persistentes, el dolor abdominal, los vómitos y la diarrea en un paciente con antecedentes de artritis deben indicar inmediatamente al médico que considere la intoxicación por colchicina en el diagnóstico diferencial. - ¿Los signos y síntomas que experimentó este paciente fueron consistentes con las diferentes fases de toxicidad por colchicina?
Los síntomas gastrointestinales iniciales seguidos de hipotensión, colapso cardiovascular y neutropenia son compatibles con intoxicación por colchicina. - ¿Hay un antídoto disponible para el envenenamiento por colchicina?
No se dispone de antídoto comercialmente disponible. Los cuidados de apoyo agresivos son el tratamiento de la intoxicación por colchicina.
