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Imagen de las Dras. Miriam Stoeber y Damien Jullié
Un nuevo descubrimiento muestra que los opioides utilizados para tratar el dolor, como la morfina y la oxicodona, producen sus efectos al unirse a receptores dentro de las neuronas, contrariamente a la sabiduría convencional de que actuaban solo en los mismos receptores de superficie que los opioides endógenos, que se producen naturalmente en el cerebro. Sin embargo, cuando investigadores financiados por el Instituto Nacional sobre el Abuso de Drogas (NIDA) utilizaron una nueva sonda molecular para probar esa suposición común, descubrieron que los opioides usados médicamente también se unen a receptores que no son un objetivo para los opioides naturales. El NIDA forma parte de los Institutos Nacionales de la Salud.
Esta diferencia entre la forma en que los opioides usados médicamente y los producidos naturalmente interactúan con las células nerviosas puede ayudar a guiar el diseño de analgésicos que no produzcan adicción u otros efectos adversos producidos por la morfina y otros medicamentos opioides.
«Este estudio innovador ha descubierto distinciones importantes entre los opioides que nuestro cerebro produce de forma natural y los opioides terapéuticos que pueden ser mal utilizados», dijo la Dra. Nora D. Volkow, directora del NIDA. «Esta información se puede extraer para comprender mejor las posibles acciones adversas de los opioides recetados médicamente y cómo manipular el sistema endógeno para lograr resultados terapéuticos óptimos sin los efectos secundarios no saludables de la tolerancia, la dependencia o la adicción.»
Los opioides naturales y los opioides usados médicamente se unen al receptor mu-opioide, un miembro de una familia generalizada de proteínas conocidas como receptores acoplados a proteínas G (GPCR). Los avances recientes en la comprensión de la estructura tridimensional de las GPCR han permitido a los investigadores crear un nuevo tipo de biosensor de anticuerpos, llamado nanobody, que genera una señal fluorescente cuando se activa una GPCR. Esto permite a los científicos rastrear los productos químicos a medida que se mueven a través de las células y responden a los estímulos.
Usando este nanobody, los investigadores mostraron por primera vez que cuando un opioide natural se une y activa al receptor mu en la superficie de una neurona, las moléculas receptoras ingresan a la célula dentro de lo que se conoce como endosoma. Allí, el receptor mu permanece activado durante un período de varios minutos, lo que a su vez fue un nuevo descubrimiento, ya que se creía que el receptor opioide solo se activa en la superficie de las células nerviosas. Las proteínas que interactúan con los receptores en la superficie celular controlan todo tipo de procesos biológicos y proporcionan objetivos para la intervención terapéutica.
Con medicamentos opioides, sin embargo, los investigadores hicieron dos descubrimientos adicionales. En primer lugar, hay grandes diferencias entre una gama de medicamentos opioides clínicamente relevantes en cuanto a la intensidad con que inducen la activación de los receptores en los endosomas. En segundo lugar, los opioides inducen de forma única una rápida señalización nanobody, en cuestión de decenas de segundos, en una estructura celular interna conocida como el aparato de Golgi en el cuerpo principal de la neurona. Investigaciones posteriores mostraron que los opioides terapéuticos también activan de manera única los receptores opioides mu en estructuras relacionadas, conocidas como puestos avanzados de Golgi, en las estructuras largas y ramificadas de las neuronas.
Con base en estos hallazgos, los investigadores plantean la hipótesis de que los opioides usados médicamente actuales distorsionan el tiempo normal y la secuencia espacial de activación y señalización de los receptores opioides mu. Esta distorsión puede proporcionar el vínculo mecanicista que explica los efectos secundarios no deseados de los medicamentos opioides, lo que sugiere nuevas vías para diseñar agentes que no produzcan adicción u otros efectos adversos asociados con estos medicamentos.
«Este nuevo biosensor nos abre los ojos a un nivel previamente desconocido de diversidad y especificidad en las acciones celulares de los opioides», dijo la Dra. Miriam Stoeber, primera autora del estudio. Dr. Mark von Zastrow, autor principal del estudio, agregó: «Nos sorprendió ver que drogas como la morfina activan los receptores opioides en un lugar en el que los opioides naturales no lo hacen.»
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