Resumen
La encefalopatía con estado epiléptico durante el sueño (ESES) es una encefalopatía epiléptica, según la definición del Grupo de Trabajo de Clasificación y Terminología de la Liga Internacional contra la Epilepsia (ILAE), es decir, una condición en la que se cree que los procesos epilépticos en sí mismos contribuyen a la alteración de la función cerebral. Las manifestaciones clínicas de los SES son heterogéneas: aparte de los diferentes tipos de convulsiones, consisten en combinaciones de trastornos cognitivos, motores y conductuales asociados con un patrón electroencefalográfico peculiar de actividad paroxística activada significativamente durante el sueño lento, que culmina en una imagen de picos y ondas continuas durante el sueño (CSWS). Los mecanismos fisiopatológicos que subyacen a esta condición aún no se comprenden de manera completa. Establecer una correlación clara entre las anomalías del EEG y los datos clínicos, aunque interesante, es muy complejo. Los análisis de EEG asistidos por computadora, especialmente si se combinan con imágenes de resonancia magnética funcional (EEG-fMRI) y neuroimagen metabólica, han surgido recientemente como enfoques útiles para comprender mejor los procesos fisiopatológicos subyacentes a los ESES. El tratamiento de los EEES no se limita solo al control de las convulsiones, sino que debe centrarse en el control de los resultados neuropsicológicos a través de una mejora de la actividad epileptiforme continua. Todavía no hay acuerdo general sobre las directrices de tratamiento. La implementación de nuevas técnicas podría permitir una mejor comprensión de la fisiopatología de los SEE y mejorar las opciones terapéuticas.
1. Introducción
La encefalopatía con estado epiléptico durante el sueño (ESES), es una encefalopatía epiléptica, «una condición en la que se cree que los procesos epilépticos en sí contribuyen a la alteración de la función cerebral» (Grupo de Trabajo de Clasificación y Terminología de ILAE). Se caracteriza por manifestaciones clínicas heterogéneas y un patrón electroencefalográfico específico (EEG) de picos y ondas continuas durante el sueño lento (CSWS).
«Estado epiléptico eléctrico subclínico inducido por el sueño en niños» fue descrito en primer lugar por Patry et al. en 1971, 6 niños mostraron una activación continua de descargas epilépticas durante el sueño sin ninguna anomalía específica cuando estaban despiertos. En esta primera descripción no se plantearon hipótesis de asociación con síntomas clínicos.
En 1977, Tassinari et al. propuso el término » SES «o» ESES » y sugirió una conexión entre el patrón electroencefalográfico y el deterioro cognitivo . Posteriormente, en 1989, la Comisión de Clasificación y Terminología (CCT) de ILAE introdujo el término más descriptivo de picos y ondas continuas durante el sueño lento (CSWS) . En la actualidad, los dos términos ESES y CSWS a menudo se usan indistintamente. Las variantes clínicas asociadas con un patrón de EEG de ESES/CSWS son (1) encefalopatía con CSWS/ESES, (2) Síndrome de Landau Kleffner (LKS), (3) síndrome opercular adquirido y (4) epilepsia infantil benigna atípica con espigas centrotemporales (BECT). (1)La encefalopatía con CSWS/ESES es una encefalopatía epiléptica, caracterizada por diferentes tipos de convulsiones, combinaciones de trastornos cognitivos, motores y conductuales, y el peculiar patrón electroencefalográfico de actividad paroxística que se activa significativamente durante el sueño lento.(2) LKS es un síndrome epiléptico raro (incidencia del 0,2% en la población epiléptica) con inicio clínico entre los 3 y los 8 años de edad, caracterizado por afasia adquirida, ESES/CSW, convulsiones, déficit neuropsicológico y trastornos del comportamiento. El EEG despierto puede contener descargas multifocales o generalizadas, a menudo posterotemporales; durante el sueño hay una activación marcada como en los ESES/CSWS . El sello distintivo del síndrome es la afasia adquirida . El deterioro del lenguaje, que podría ser un antecedente del inicio de la convulsión, se manifiesta después de un período de desarrollo normal del habla, primero a través de una agnosia auditiva seguida de un déficit del lenguaje expresivo.(3)El síndrome opercular epileptiforme adquirido es un síndrome epiléptico poco frecuente cuyos síntomas se presentan alrededor de los 4-8 años de edad. Clínicamente se caracteriza por déficits orofaciolingües, como disfunción motora grave, babeo, disartria, parada del habla o debilidad de la cara y la lengua. Las convulsiones suelen ser convulsiones motoras focales que afectan a la cara y, en ocasiones, ausencias agudas, complejas parciales o atípicas. El patrón de EEG presenta picos bilaterales o temporales centro-temporales; el sueño se caracteriza por un complejo de picos y ondas con sincronía bilateral secundaria y hasta una imagen de ESES/CSWS . (4) BECT atípicos: El BECT es la epilepsia benigna infantil más frecuente con aparición entre los 3 y los 8 años. Se caracteriza electroclínicamente por convulsiones parciales nocturnas infrecuentes y ondas interictales agudas y ondas de pico en las regiones centro-temporales, activadas significativamente durante el sueño lento hasta un patrón de ESES/CSWS. Clínicamente, presenta convulsiones parciales simples a veces generalizadas que consisten en breves espasmos hemi faciales seguidos de detención del habla, babeo con preservación de la conciencia. El tratamiento farmacológico suele ser eficaz y a menudo se produce una remisión espontánea al final de la infancia. A pesar de ser definidos como «benignos», las consecuencias de larga duración, como los déficits neuropsicológicos, los problemas de comportamiento y las discapacidades de aprendizaje, se reconocen cada vez más en el curso de la epilepsia y no deben considerarse como características atípicas. Las características atípicas son, en cambio, una edad temprana de inicio y picos frecuentes o descargas de picos de onda que parecen ser factores de riesgo para déficits neuropsicológicos, pero también para una evolución anatípica que puede conducir a la aparición de deficiencias neuropsicológicas graves y picos y ondas continuos durante el sueño lento . En presencia de estas características se utiliza el término BECT atípico.
2. Patrón de EEG, Manifestaciones Clínicas y Etiología
En muchos síndromes epilépticos se describe un aumento de las descargas epileptiformes durante el sueño, cuyo prototipo es la encefalopatía con CSWS/ESES. Dado que el sello distintivo de esta afección son sus características electroencefalográficas, una definición clara del patrón de EEG es obligatoria para definir el síndrome. En la vigilia, el EEG suele ser anormal y muestra descargas epileptiformes que son focales, multifocales o difusas, a menudo con predominio frontotemporal o frontocentral .
La cuantificación de anomalías durante el sueño ha jugado un papel central en los criterios diagnósticos de los ESES/CSWS. El porcentaje de actividad epileptiforme durante el sueño se puede expresar como índice de ondas de pico (SWI), que se obtiene como el número total de minutos de todas las anomalías de ondas de pico y de onda lenta dividido por el número total de minutos de sueño con movimiento ocular no rápido (NREM) y multiplicado por 100. En el primer informe de Patry et al. «continuo» se refiere a un SWI del 85% al 100% en 3 o más grabaciones durante un período de 1 mes. Aunque los valores de umbral de este parámetro se establecieron como 90% , >85% , 60% , 50% , y un 25%, en la actualidad, un gran aumento de las anomalías de los EEG durante el sueño asociadas con síntomas clínicos de deterioro cognitivo y conductual gradual es suficiente y se considera un sello distintivo de los ESES/CSWS . Recientemente, se ha sugerido que una interrupción en el proceso de reducción de escala de la onda lenta durante el sueño NREM a lo largo de la noche está involucrada en la regresión psicomotora .
Las manifestaciones clínicas de los ESES/CSWS incluyen varios tipos de crisis (parciales simples o complejas, tónico clónico generalizado y ausencias típicas y atípicas) asociadas con trastornos cognitivos, motores y conductuales. La principal característica clínica es la regresión global en un amplio espectro de deterioro cognitivo general que incluye déficit en el lenguaje ,habilidades temporoespaciales y memoria a corto plazo . Se ha descrito hiperactividad, inestabilidad, desorientación y agresividad . Además, también se han notificado déficits motores como ataxia, distonía, dispraxia bilateral o unilateral .
La mayor duración de los ESES/CSWS y la presencia de anomalías frontales superpuestas al patrón típico de EEG más el déficit neuropsicológico frontal se consideran los principales predictores de un mal desenlace.
Aunque la mayoría de los casos tienen etiología desconocida-casos criptogénicos , los ESES/CSWS a veces se han asociado con patología cerebral identificable , como trastornos migratorios , hidrocefalia desviada , polimicrogiria, porencefalia y lesiones talámicas . Recientemente, se ha encontrado que tipos particulares de aberración cromosómica, como la deleción de 8p , la duplicación de 9p y dup X (p11.22-p11.23), pueden tener propensión a desarrollar un fenotipo neurológico caracterizado por ESES/CSWS .
3. Nuevas técnicas de ESES/CSWS: Comprensión de la fisiopatología
La presentación típica de ESES/CSWS, que muestra una fase aguda con patrón de EEG específico, tipos de convulsiones variables y retraso psicomotor, seguido de una fase de recuperación con mejoría neuropsicológica y eléctrica, parece sugerir el papel de la actividad interictal continua en la determinación del retraso psicomotor. Sin embargo, algunos autores todavía consideran la actividad de ESES/CSWS como un epifenómeno que refleja la patología cerebral subyacente, en lugar de la causa directa de la regresión psicomotora . Aunque la hipótesis más plausible establece una correlación entre la actividad interictal del EEG y el deterioro neuropsicológico, aún no se ha definido una relación directa. Esto se debe en parte a las características intrínsecas de las descargas epileptiformes, que aparecen con una variabilidad considerable (en términos de topografía, amplitud, distribución espacial y temporal) tanto durante su evolución en el mismo sujeto como entre diferentes sujetos. Además, en la literatura faltan grandes estudios prospectivos, mientras que hay una prevalencia de series pequeñas y reportes de casos en los que los síndromes clínicos, los criterios de EEG y los métodos de evaluación son extremadamente inconsistentes. En la literatura, solo hay un artículo en una serie grande, publicado recientemente. Los autores estudiaron la correlación entre las características clínicas de los pacientes con ESES/CSWS y el aumento focal o generalizado de la actividad epileptiforme (50% o más durante el sueño con movimiento ocular no rápido en comparación con la vigilia). Concluyeron que la activación focal o generalizada de la actividad epileptiforme en el sueño no está relacionada con ninguna diferencia significativa en las características clínicas de los pacientes .
Es necesario mejorar las nuevas técnicas de investigación y los estudios de perspectiva a gran escala para comprender mejor los procesos fisiopatológicos subyacentes a los ESES/CSWS. Entre las técnicas de neuroimagen, los enfoques útiles emergentes recientemente parecen ser los análisis de EEG asistido por computadora, especialmente si se combinan con imágenes de resonancia magnética funcional (EEG-fMRI) e investigaciones metabólicas como la tomografía por emisión de positrones (PET) y la tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT). Los métodos modernos de localización de fuentes de EEG (localización de fuentes de EEG (ESL)) son capaces de proporcionar información, con resolución temporal del orden de milisegundos, sobre la fuente de energía al inicio y durante la propagación de descargas epilépticas . Las herramientas valiosas para analizar la naturaleza multifocal de la señal EEG son los llamados métodos de «Separación de Fuente Ciega», como el análisis de componentes independientes (independent). Esta técnica permite separar en series temporales los componentes estadísticamente independientes de una señal EEG utilizando un enfoque de maximización de la información . Mediante el uso de este método, se hace posible obtener y separar componentes espacio-temporales con un patrón topográfico constante a lo largo del tiempo, pero con patrones temporales que no están relacionados entre sí al máximo. En la literatura, hay varios estudios que muestran que IC, a pesar de ser» ciego » a la forma de onda de los datos de entrada, es capaz de proporcionar más información sobre la naturaleza de la evolución temporal de los fenómenos bioeléctricos de lo esperado. Además, elA se ha aplicado en gran medida a los datos del EEG, ya que es capaz de reflejar la evolución del campo espacio-temporal del EEG . También se ha utilizado para eliminar el balistocardiograma y el artefacto ocular, que son los dos artefactos que contaminan principalmente los datos del EEG registrados durante la resonancia magnética. En el EEG de LKS y ESES/CSWS, el análisis de la fuente aplicado a los datos magneto-encefalográficos ha mostrado un generador de picos bilaterales en o propagarse a la corteza perisilviana .
La resonancia magnética funcional (IRMF) ha obtenido reconocimiento por ser una herramienta de investigación útil capaz de mapear la actividad cortical de manera no invasiva. Un enfoque multimodal que combina EEG e IRMf (EEG-IRMf) también es una técnica prometedora que se puede aplicar a pacientes con epilepsia para investigar los cambios hemodinámicos asociados con las descargas epileptiformes interictales (IED). Esta técnica ya se ha aplicado para identificar la red neuronal en la actividad epileptiforme generalizada primaria y secundaria y en la epilepsia focal . Los análisis de fuentes de EEG pueden contribuir a la comprensión de las complejas relaciones entre los cambios bioeléctricos y hemodinámicos relacionados con las espigas interictales. Combinando las dos técnicas – análisis de fuentes de EEG y EEG-fMRI-es posible obtener nueva información sobre la dinámica de las redes epilépticas. De hecho, el análisis de fuentes de EEG proporciona una alta resolución temporal que puede mejorar el valor de localización de EEG-fMRI, mientras que la definición espacial de la actividad en NEGRITA puede aumentar el poder de localización de fuentes .
Además, las investigaciones metabólicas como SPECT y PET permiten sustentar los cambios relacionados con las convulsiones de la perfusión cerebral, el metabolismo de la glucosa y el estado de los neurorreceptores. La aplicación de estas nuevas técnicas en LKS y ESES/SPC ya ha sugerido, con interesantes resultados. En LKS, un estudio EEG-fMRI ha demostrado que las descargas de onda pico involucran redes más complejas que el giro de Heschl solo, como se sugiere en la literatura anterior, y se asocian con un aumento de la respuesta dependiente del nivel de oxigenación sanguínea (BOLD) en la corteza auditiva primaria y asociativa, así como en la unión temporoparietal . Más recientemente, también se ha informado de activación en la red perisilviana/prefrontal asociada con activación y desactivación en la red talamocortical .
También se han demostrado resultados similares con estudios metabólicos. De Tiege et al. se realizó un estudio de PET con 18F-fluorodeoxiglucosa (FDG) en 9 niños durante las fases aguda y de recuperación de ESES/CSWS. Mostraron un aumento del metabolismo en el sitio de foco epiléptico e hipometabolismo en el área conectada, en particular en la corteza prefrontal. Curiosamente, durante la fase de recuperación se observó una regresión completa o casi completa de las anomalías hipermetabólicas e hipometabólicas observadas durante la fase aguda. Estos hallazgos, junto con la historia natural de la enfermedad, llevaron a los autores a plantear la hipótesis del mecanismo de inhibición remota para describir la regresión psicomotora en ESES/CSWS .
Una mejor comprensión de los complejos mecanismos fisiopatológicos de los ESES/CSWS obtenidos con la ayuda de estas nuevas técnicas puede arrojar luz sobre los posibles enfoques terapéuticos para el tratamiento de los ESES/CSWS. Conocer las redes epilépticas que probablemente estén involucradas en la generación del patrón típico de EEG de ESES / CSWS y posiblemente responsables de la regresión psicomotora y el déficit en el lenguaje, la cognición y el comportamiento puede ser un punto de partida para considerar las opciones terapéuticas desde una perspectiva diferente. Este podría ser el caso de las opciones farmacológicas no convencionales, como la estimulación del nervio vago, la cirugía y la terapia con corticosteroides, que forman parte del enfoque terapéutico integral para los ESES/CSWS. La hipótesis de que las convulsiones, pero principalmente la actividad epiléptica, son responsables del deterioro cognitivo, conductual y del lenguaje, parece estar demostrada por los hallazgos recientes adquiridos con nuevas técnicas. Cada vez es más evidente que las anomalías del EEG conducen a disfunciones en diferentes dominios y, por lo tanto, el tratamiento de la encefalopatía con ESES/CSWS requiere la reversión del patrón de ESES/CSWS en el EEG.
4. Terapia
Hay poca evidencia que guíe el tratamiento, ya que solo hay estudios no controlados e informes de casos sobre la eficacia de diferentes medicamentos antiepilépticos (FAE) en la literatura.
Las opciones de tratamiento para los ESE incluyen algunos de los DEA » antiguos «(Valproato , Etosuximida y Benzodiazepinas ) y los DEA» nuevos » (Levetiracetam ). Sin embargo, la evidencia para guiar las decisiones terapéuticas sobre estos DEA permanece en estudios de clase IV (informes de casos u opiniones de expertos) y ensayos abiertos no controlados (clase III). A pesar de los resultados interesantes, parece difícil inferir conclusiones generales a partir de casos individuales: el número de pacientes incluidos en estos ensayos es, de hecho, demasiado pequeño para sugerir el uso de una terapia específica en toda la población. Debido a la mala respuesta a un único medicamento antiepiléptico, los síndromes epilépticos con ESES/CSWS se tratan desde el principio con una politerapia de medicamentos antiepilépticos, como valproato (AVA) o etosuximida (ESM) con benzodiazepinas .
Las opciones de tratamiento farmacológico no convencional, como inmunoglobulinas intravenosas, dieta cetogénica , estimulación del nervio vago y cirugía de epilepsia con transacciones subpiales múltiples, han demostrado eficacia en series de casos pequeños y forman parte del plan de tratamiento integral para niños con ESES. Varios estudios han demostrado que algunos DEA como el fenobarbital (PB) y la carbamazepina (CBZ) pueden empeorar los ESES/CSWS. Aunque pueden reducir las convulsiones, por lo general no están indicadas para pacientes con ESES/CSWS debido a los efectos negativos en el resultado neuropsicológico y el patrón de EEG .
También se ha demostrado la eficacia y tolerabilidad de los esteroides en síndromes epilépticos con ESES/CSWS . Los niños que recibieron corticosteroides para el deterioro cognitivo y/o conductual asociado a ESES/CSWS fueron revisados retrospectivamente. Se encontró respuesta positiva en términos de normalización del EEG y mejora de la función neuropsicológica. Urbain et al. reportó una normalización del EEG junto con la normalización del rendimiento de la memoria durante la noche en un paciente con ESES/CSWS que fue tratado con terapia con corticosteroides. Aunque en un solo caso, se confirma la eficacia de la hidrocortisona para obtener una normalización del EEG y para influir positivamente en el rendimiento neuropsicológico. El uso de corticosteroides en el tratamiento de ESES/CSWS parece ser el enfoque más efectivo; sin embargo, surgen algunas preguntas. En primer lugar, ¿cuál es la mejor opción entre ACTH e hidrocortisona? Segundo, ¿cuándo es apropiado comenzar? Tercero, ¿qué dosis es la correcta? Y finalmente, ¿por cuánto tiempo debería durar la terapia?
En la falta de protocolos compartidos, la terapia oral (hidrocortisona) parece ser la más utilizada; sin embargo, la dosis y la duración son extremadamente variables. De la literatura se desprende claramente que la ampliación de la gama de FAE a un gran número de fármacos no conduce a ningún resultado en términos de desaparición del patrón de EEG y que el uso temprano de hidrocortisona es crucial como en otras encefalopatías epilépticas . Los estudios de seguimiento a largo plazo en ESES/CSWS han demostrado que el deterioro cognitivo permanente que experimenta la mayoría de los pacientes se puede predecir por la ausencia de respuesta al tratamiento farmacológico y la recaída y la mayor duración de los ESES/CSWS parece ser el principal factor predictor de un resultado deficiente. Por lo tanto, es importante usar una dosis apropiada de medicamento para normalizar el patrón de EEG y repetir un ciclo de terapia cada vez que el patrón de EEG regrese.
En consideración de los efectos adversos relacionados con el uso elevado y/o prolongado de la terapia con corticosteroides, un posible enfoque alternativo está representado por el uso de la terapia del pulso para ciclos cortos (dosis de inyección electrónica alta durante tres o cinco días repetida cada tres o cuatro semanas) que podría realizarse durante mucho tiempo en relación con el patrón de EEG. Este enfoque se ha utilizado para otras afecciones neurológicas y también se ha informado de su eficacia en ESES/CSWS . El objetivo de este procedimiento es prevenir los efectos secundarios asociados a la terapia prolongada con corticosteroides utilizando dosis altas durante un corto tiempo y repetirla varias veces si el patrón de EEG no desaparece o reaparece.
Se deben realizar ensayos controlados y nuevos estudios que tengan en cuenta una variedad de variables clínicas que intenten responder a las preguntas anteriores para proporcionar una mejor evidencia de un enfoque racional para el tratamiento de los EEES.
Conflicto de intereses
Ninguno de los autores de este estudio tiene conflicto de intereses en relación con este trabajo.
