Enfermedad de Parkinson

Definición

La enfermedad de Parkinson (EP) es una afección neurodegenerativa común. Típicamente comenzando en la sexta o séptima década de la vida, se caracteriza por el inicio unilateral de temblor en reposo en combinación con diversos grados de rigidez y bradicinesia. La PD fue descrita originalmente por James Parkinson (1755-1824), un hombre de muchos talentos e intereses. Parkinson publicó trabajos sobre química, paleontología y otros temas diversos. Al principio de su carrera, fue un activista social que defendía los derechos de las personas desfavorecidas y pobres. Sus esfuerzos en esta área fueron suficientes para resultar en su arresto y comparecencia ante el Consejo Privado en Londres en al menos una ocasión. En colaboración con su hijo, que era cirujano, también ofreció la primera descripción en inglés de un apéndice roto. Su pequeña pero famosa publicación, «Ensayo sobre la parálisis temblorosa», fue publicada en 1817, siete años antes de su muerte. Las descripciones clínicas de 6 casos fueron notables en parte porque nunca examinó a las personas que describió. En cambio, simplemente había observado a estas personas en las calles de Londres.

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Prevalencia

La EP se encuentra entre las enfermedades neurodegenerativas tardías más comunes, afectando aproximadamente entre el 1,5% y el 2,0% de las personas de 60 años o más.

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Fisiopatología

Aunque la etiología de la EP no se comprende completamente, es probable que la afección se deba a una confluencia de factores. El primero es un desgaste relacionado con la edad y la muerte de las aproximadamente 450,000 neuronas productoras de dopamina en el pars compacta de la sustancia negra.1 Por cada década de vida se estima que hay una pérdida de 9% a 13% de estas neuronas. Los pacientes que viven lo suficiente están destinados a perder entre el 70% y el 80% de estas neuronas antes de que aparezcan los primeros signos y síntomas de la enfermedad. Este desgaste relacionado con la edad también puede ser la explicación de los hallazgos extrapiramidales sutiles que se observan a menudo en el paciente octogenario.

El descubrimiento en la década de 1980 de la neurotoxina MPTP (1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina–1-metil-4-fenilpiridinio), un precursor de la MPP+ y un subproducto de la síntesis de drogas ilícitas, ha contribuido de manera destacada a las etiologías propuestas para la EP.2 El MPTP puede producirse accidentalmente durante la fabricación de MPPP, un medicamento opioide sintético con efectos similares a los de la morfina y la meperidina. Los efectos inductores de Parkinson del MPTP se descubrieron por primera vez tras una ingestión accidental como resultado de un MPPP contaminado.

Después de la descripción original de los efectos del MPTP en las células productoras de dopamina de la sustancia negra, se describieron otras neurotoxinas ambientales que pueden contribuir al desarrollo de síntomas parkinsonianos. Estos descubrimientos han llevado a la sugerencia de que la EP podría surgir como resultado de los efectos combinados del envejecimiento y las exposiciones ambientales que aceleran el proceso de muerte celular nigral. La agrupación inusual de personas que habían trabajado en un estudio de grabación canadiense que más tarde desarrolló PD (incluido el actor Michael J. Fox) se cree que enfatiza la posible relación del medio ambiente con el desarrollo de enfermedades.

El tercer componente del rompecabezas es la posibilidad de que algunas personas puedan tener una susceptibilidad genética predeterminada a los insultos ambientales.3 Aunque se ha observado que la EP ocurre en todo el mundo y en prácticamente todos los grupos étnicos, hay una baja incidencia entre los asiáticos y africanos en comparación con los caucásicos. Esta observación sugiere que los factores genéticos podrían tener un papel en el desarrollo de la enfermedad. Otras pruebas incluyen estudios de gemelos, que inicialmente no mostraron una alta tasa de concordancia entre gemelos monocigóticos, pero que ahora se están reconsiderando a la luz de nuevas pruebas.4

Además, los antecedentes familiares parecen ser un fuerte predictor, después de la edad, para el desarrollo de la enfermedad. Se demostró que varias familias de Grecia e Italia con una alta penetrancia de EP tenían una mutación en el cromosoma 4 del gen de la alfa-sinucleína.5 Se ha identificado otra anomalía génica en el brazo largo del cromosoma 6 en pacientes con una forma autosómica recesiva peculiar de EP de inicio joven. El producto proteico de este gen se ha llamado Parkin y parece promover la degradación de ciertas proteínas neuronales. Está estrechamente relacionado con la familia de proteínas ubiquitinas involucradas en varios estados de enfermedades neurodegenerativas.6 La investigación continúa en un esfuerzo por arrojar luz adicional sobre la genética e identificar genes que contribuyen a la susceptibilidad y a la EP.

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Signos, Síntomas y Diagnóstico

el diagnóstico de La EP es clínico. Un punto de partida útil es comenzar identificando el parkinsonismo como definitivo, probable o posible. Usando varias características extrapiramidales clínicas (temblor en reposo, rigidez, bradicinesia, inestabilidad postural y congelación), el médico puede decir con confianza que un paciente tiene parkinsonismo definitivo si hay 2 de las 5 características presentes, siendo 1 de las 2 temblor o bradicinesia.

Una vez que se realiza un diagnóstico de parkinsonismo, es imperativo que el médico excluya las causas farmacológicas. Desde el reconocimiento de que la reserpina puede producir efectos secundarios extrapiramidales, la lista de medicamentos que pueden causar parkinsonismo continúa creciendo cada año (Tabla 1). Además, la enfermedad extrapiramidal inexplicable en una persona joven siempre debe provocar la exclusión de la enfermedad de Wilson, un trastorno metabólico del metabolismo del cobre que puede provocar cambios degenerativos en el cerebro.

El inicio asimétrico y unilateral de un temblor en reposo con rodadura de pastillas es probablemente la mejor pista clínica para sugerir DP, aunque algunos de los parkinsonismos pueden manifestarse de manera similar. Una respuesta robusta a la levodopa también se considera un fuerte indicador de la verdadera EP. Las características atípicas que pueden sugerir parkinsonismo se enumeran en la Tabla 2. La dificultad para distinguir con precisión entre enfermedades neurodegenerativas que tienen características extrapiramidales parkinsonianas (atrofia de múltiples sistemas, parálisis supranuclear progresiva , etc.).) se refleja en las estadísticas que muestran una alta tasa de diagnósticos erróneos entre los expertos en trastornos del movimiento cuando se sigue a los pacientes a lo largo de su enfermedad hasta la autopsia.7,8 Dos series de casos, una realizada en Europa y otra en América del Norte, sugieren una tasa de diagnóstico erróneo de aproximadamente el 24%.

Existe un creciente cuerpo de literatura sobre la utilidad de las imágenes por resonancia magnética (IRM) de la cabeza para distinguir el parkinsonismo de la verdadera EP. Quizás los hallazgos más confiables y consistentes se encuentran en el parkinsonismo vascular, en el que el descubrimiento de múltiples accidentes cerebrovasculares previos proporciona un diagnóstico claro.

En 2011, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés) aprobó el uso de un nuevo compuesto de imágenes para la tomografía computarizada por emisión de fotones únicos (SPECT, por sus siglas en inglés) que permite la visualización de neuronas transportadoras de dopamina en el cerebro de un paciente.9 Esto proporciona una tecnología de imágenes que permite al médico diferenciar entre pacientes con temblor esencial y aquellos con DP en función del patrón de pérdida de transportador. Los autores de una serie de casos recientes informaron que el uso de esta tecnología en pacientes con síndromes parkinsonianos clínicamente inciertos produjo un cambio en el diagnóstico clínico en el 45% de los casos.10

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Tratamiento Y resultados

Al menos 2 principios rectores deben guiar el tratamiento en pacientes con EP: educación e individualización. Con respecto a la educación, hay abundantes recursos gratuitos a los que el médico puede remitir a un paciente. Entre ellos se encuentran el Cleveland Clinic Center for Consumer Health Education, la National Parkinson’s Disease Foundation y la American Parkinson’s Disease Association, que ofrecen folletos, folletos e información en línea a pacientes y familias. Montgomery ha estudiado la educación del paciente, como complemento de la terapia médica, y se ha demostrado que mejora los resultados a mediano plazo.11

El segundo principio rector debe ser la individualización del tratamiento en función del paciente específico y del estadio de la enfermedad. Es útil conceptualizar al menos 2 épocas de puesta en escena: enfermedad temprana y avanzada. La escala Hoehn y Yahr, ampliamente utilizada, ofrece algunos puntos de referencia para ayudar al médico a estadificar la enfermedad de un paciente (Tabla 3). En este esquema, la enfermedad puramente unilateral se designa como estadio I. El estadio II representa la enfermedad bilateral, sin importar cuán trivial sea. Los estadios III y IV indican grados crecientes de inestabilidad postural y caída. La enfermedad en estadio V generalmente refleja a un paciente que ya no deambula de forma independiente y está esencialmente confinado en silla de ruedas.

Recientemente se ha propuesto un algoritmo para el manejo sintomático de la EP. Recomienda los siguientes pasos: 1) considerar terapias neuroprotectoras inmediatamente después del diagnóstico; 2) administrar agonistas dopaminérgicos para controlar los síntomas; 3) agregar levodopa si los agonistas solos no son efectivos; 4) usar un inhibidor de la catecol-O-metiltransferasa (COMT) junto con levodopa para un tratamiento más duradero; y 5) considere la cirugía después de agotar todas las opciones médicas.12

En términos de tratamiento médico y comprensión de los mecanismos básicos de la enfermedad, la EP ha obtenido mejores resultados que muchas de las otras enfermedades neurodegenerativas bien conocidas, como la enfermedad de Alzheimer. Si se comparan las revisiones seminales pasadas de la terapia médica, como las ofrecidas por Yahr13 y Calne,14 con una oferta general más actual de Lang,15 se puede apreciar el progreso en esta área.

Con respecto a la terapia neuroprotectora, la esperanza de que el inhibidor selectivo de la MAO-B selegilina ofreciera neuroprotección se vio frustrada por los resultados del estudio DATATOP.16 Aunque el medicamento proporciona cierto alivio sintomático, no hay evidencia clara de este estudio de que ofrezca neuroprotección. Del mismo modo, se esperaba que las propiedades antioxidantes de la vitamina E fueran neuroprotectoras, pero se demostró que eran ineficaces contra la EP. Los avances futuros en la neuroprotección en la enfermedad de Parkinson solo vendrán con una comprensión más completa de la etiología de la enfermedad. Los medicamentos que modulan la formación de radicales libres a través de la fosforilación oxidativa y la estabilización de la homeostasis del calcio probablemente desempeñarán un papel importante en esta área. El inhibidor selectivo de la MAO-B, rasagilina, ahora está disponible para los pacientes. Se ha encontrado que este medicamento en monoterapia en una dosis de 1 mg al día es eficaz en la EP temprana.17

La terapia sintomática depende del estadio de la enfermedad en el momento del diagnóstico. Para la enfermedad leve, una estrategia es tratar al paciente con la tríada de amantadina, el inhibidor selectivo de la MAO rasagilina y, en algunos casos, con un agente anticolinérgico, que resultó eficaz para el temblor, con el fin de proporcionar un alivio modesto (Tabla 4).

Con el avance de la enfermedad, las principales clases de medicamentos son los agonistas de la dopamina o la propia levodopa. Desde su introducción a finales de la década de 1960, la levodopa, el precursor inmediato de la dopamina, ha sido el estándar de tratamiento eficaz para los síntomas de Parkinson. La levodopa se combina con la carbidopa, un inhibidor periférico de la descarboxilasa. Esta combinación reduce la descarboxilación de la levodopa a dopamina fuera de la barrera hematoencefálica, lo que permite una dosificación más eficiente de la levodopa. Antes del descubrimiento de esta combinación de medicamentos, se requerían dosis altas de levodopa porque el 98% de una dosis dada de levodopa se convertía en dopamina en la periferia, y porque la dopamina no atraviesa la barrera hematoencefálica, era efectiva.

Hay cierta controversia en torno al momento adecuado para iniciar el tratamiento con levodopa. El uso temprano (es decir, en el paciente con síntomas y signos mínimos) conduce a complicaciones predecibles del tratamiento después de varios años de terapia. Estos incluyen el desgaste, las fluctuaciones motoras de encendido y apagado y el desarrollo de discinesias. La vida media de la levodopa es de solo unos 60 minutos, lo que da lugar a múltiples picos y valles del nivel del fármaco durante un día típico de terapia. Ahora se cree que esta estimulación pulsada de los receptores de dopamina no es fisiológica en comparación con el estado fisiológicamente normal más constante y tónico. Después de años de tratamiento, comienzan a aparecer una disminución de la eficacia, discinesias o períodos de encendido y apagado (cambios radicales entre estados funcionales y no funcionales). Por esta razón, es práctica corriente iniciar el tratamiento con uno de los agonistas dopaminérgicos, que tienen semividas más largas que la levodopa, cuando la calidad de vida del paciente exige un tratamiento más agresivo.

Todos los agonistas contienen una fracción anular similar a la dopamina, que se cree que es la porción de la molécula que realmente estimula el receptor de dopamina. Históricamente, los agonistas de la dopamina se usaron por primera vez solo para el tratamiento sintomático cuando la terapia tradicional comenzó a fallar. El uso de esta clase de fármacos al principio del ciclo de tratamiento representa la teoría actual, lo que sugiere que muchas de las complicaciones tardías del tratamiento asociadas con el tratamiento para la EP son el resultado de la corta vida media de la levodopa. Los agonistas actualmente disponibles en los Estados Unidos son el ropinirol y el pramipexol. Más recientemente, en el verano de 2012, la FDA aprobó la liberación de la formulación de parche dérmico del agonista Rotigotina, que permite la aplicación del medicamento como parche una vez al día.

Se cree que la larga duración de la acción de estos medicamentos, en comparación con la levodopa, es la razón principal del desarrollo menos frecuente de discinesias y fluctuaciones en la respuesta. En la Tabla 5 se enumeran los agonistas dopaminérgicos, así como las preparaciones de levodopa y los horarios de dosificación de estos medicamentos.

a mediados De 2007, el nuevo agonista de la dopamina apareció en el mercado en forma de parche. El parche de rotigotina proporciona un nivel constante de fármaco durante 24 horas con una estimulación muy estable de los receptores de dopamina. El medicamento se retiró del mercado estadounidense en 2008 debido a problemas de formulación y regresó al mercado en 2012.

En los últimos años, muchas investigaciones se han dirigido a inhibir el sistema enzimático COMT que descompone la levodopa en la periferia. Actualmente, hay disponibles 2 inhibidores de la COMT, siendo la entacapona la más utilizada. Cuando se administra en comprimidos de 200 mg con cada dosis de levodopa-carbidopa, entacapona aumenta la semivida de eliminación de la levodopa y prolonga su acción. Por lo tanto, la estrategia de estimulación prolongada y continua del receptor de dopamina se maximiza combinando levodopa con carbidopa y entacapona. En un amplio estudio de 255 pacientes con fluctuaciones, la adición de entacapona dio lugar a un aumento del tiempo de espera de aproximadamente 1 hora y permitió una reducción de la dosis de levodopa.El uso del preparado de liberación controlada al principio del tratamiento con levodopa puede proporcionar una prolongación adicional. Actualmente, la recomendación de uso de entacapona se limita a los pacientes que experimentan un desgaste de la eficacia del tratamiento al tomar levodopa y carbidopa combinadas.

Una forma transmucosa de selegilina, conocida como la formulación de Zydis, se absorbe directamente a través de la mucosa bucal en la circulación sistémica, sin pasar por el intestino y, por lo tanto, el metabolismo hepático de primer paso. En comparación con la selegilina regular, esto resulta en niveles sanguíneos más altos del medicamento, pero con una marcada reducción de los metabolitos similares a las anfetaminas de la selegilina. No se requiere agua para ayudar a tragar, porque el medicamento se disuelve completamente en la saliva.

La combinación de carbidopa-levodopa y entacapona se presenta en un solo comprimido. Cada una de las 4 dosis contiene 200 mg de entacapona con 50, 100, 150 o 200 mg de carbidopa-levodopa. El tamaño físico de los comprimidos de 50 y 100 mg es menor que el de los comprimidos de carbidopa – levodopa para facilitar el tratamiento en pacientes con dificultad para tragar. La levodopa también está disponible en una formulación de desintegración rápida con la misma concentración que las tabletas regulares de carbidopa-levodopa para las personas con dificultad para tragar.

Con el uso de entacapona, las discinesias pueden hacerse más prominentes y está indicada una reducción correspondiente de la dosis de levodopa. Alrededor del 5% al 10% de los pacientes que toman este medicamento experimentan una decoloración benigna de la orina (tinte anaranjado) que no requiere ninguna modificación de la terapia.

Se ha discutido el beneficio de agregar ácido fólico al régimen farmacológico de los pacientes que toman levodopa.19,20 La administración de levodopa produce hiperhomocisteinemia con el consiguiente potencial de daño endotelial vascular. La adición de ácido fólico reduce la concentración de homocisteína.

Finalmente, el valor del ejercicio diario para el paciente con Parkinson no puede ser sobre enfatizado. Alberts ha demostrado la notable capacidad del ejercicio aeróbico forzado en bicicleta para mejorar la función general en pacientes con EP.21 Se logró una mejora del 35% en la puntuación motora de la Escala Unificada de Clasificación de la Enfermedad de Parkinson (UPDRS) utilizando esta técnica sin un cambio en el régimen farmacológico de los pacientes.

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Conclusión

La comprensión de la etiología y la neurobiología de la EP sigue evolucionando. Combinar el conocimiento adquirido en estas áreas con un progreso similar en neuroterapéutica podría ofrecer algún día tratamientos para aliviar completamente la carga de esta enfermedad.

Recursos educativos para pacientes *

American Parkinson Disease Association

135 Parkinson Avenue
Staten Island, NY 10305
Tel: (800) 223-2732
Fax: 718-981-4399
E-Mail: apda apdaparkinson.org
www.apdaparkinson.org

Cleveland Clinic Center for Consumer Health Education

Enfermedad de Parkinson: Una visión general

National Parkinson Foundation

1501 NW 9th Avenue / Bob Hope Road
Miami, Florida 33136-1494
Tel(800) 473-4636 o(800) 327-4545
Fax: (305) 243-6073
Correo electrónico: contacto parkinson.org
www.parkinson.org

* Todos los sitios web se abrirán en una nueva pestaña/ventana.

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Resumen

• Los conceptos relativos a las causas de la enfermedad de Parkinson siguen evolucionando.
• Existen terapias eficaces que van desde la educación, el ejercicio y la fisioterapia, así como una gran cantidad de medicamentos para controlar los síntomas de la enfermedad de Parkinson.
• En la fase media o tardía de la enfermedad, la intervención quirúrgica con estimulación cerebral profunda rescata a muchos pacientes de las complicaciones que se desarrollan en la enfermedad de Parkinson avanzada.

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Lectura sugerida

• Rajput AH, Rozdilsky B, Rajput A: Exactitud del diagnóstico clínico en parkinsonismo─un estudio prospectivo. Can J Neurol Sci 1991; 18: 275-278.

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