Investigación de remielinización: lo que significa para las personas con EM

P: Hola Nick, gracias por hablar con nosotros. ¿Podría hablarnos un poco sobre la remielinización?

Absolutamente. Tal vez el mejor punto de partida es decir que la EM es principalmente un trastorno en el que el revestimiento protector de mielina de las células nerviosas se daña. Lo sabemos como desmielinización, como usted mencionó.

La regeneración o reparación de la mielina es posible y todos tenemos células madre en nuestro cerebro y médula espinal que son capaces de migrar a las áreas de daño e iniciar este proceso. Desafortunadamente, esta reparación falla en la mayoría de las personas que viven con EM.El tratamiento de remielinización o remielinización es importante porque es una terapia que podría mejorar el proceso de reparación y permitir la recuperación de alguna función.

P: Si hubiera un medicamento que pudiera remielinizar, ¿qué esperaríamos que hiciera para las personas con EM?

La justificación de las terapias de remielinización es doble y esto se relaciona con las dos funciones principales de la mielina, así como con las células que la producen, conocidas como oligodendrocitos.

La primera función del revestimiento de mielina es que permite enviar información a lo largo de las fibras nerviosas de manera confiable. El segundo, y a menudo poco apreciado, papel de la mielina es aislar y proteger la fibra nerviosa subyacente en sí.

Es el área desmielinizada del nervio que conduce a su vulnerabilidad y, finalmente, a la degeneración. Por lo tanto, creemos que la terapia de remielinización tendrá dos efectos clave. La primera es que permitirá que los nervios que han sido dañados por la EM recuperen su función, con suerte reduciendo los síntomas de la EM. La segunda es que al remielizar las fibras nerviosas, estarán protegidas de la degeneración, por lo tanto, reducirán la discapacidad progresiva en la EM.

P: Entonces, si alguien ya tenía EM progresiva, ¿las terapias de remielinización también los ayudarían?

Creemos que sí, pero hay una advertencia a la pregunta de cómo afectarán estas terapias a la EM progresiva.Para que se produzca la remielinización, es necesario tener una célula nerviosa intacta porque la célula oligodendrocito tiene que reconocerla y colocar apropiadamente la mielina alrededor de esa célula.

En la EM progresiva, algunas fibras nerviosas ya se han degenerado y eso es lo que da lugar a la discapacidad progresiva. Si bien creo que la remielinización sin duda será efectiva en personas con EM progresiva, aún no sabemos qué tan efectiva será.

P: Otra palabra que a veces escuchamos es neuroprotección. ¿Cuál es la diferencia entre la remielinización y la neuroprotección?

La neuroprotección es solo un término general para un tratamiento que protege a las células nerviosas de la degeneración. Hay varias formas posibles de lograr la neuroprotección o proteger los nervios, una de ellas es la remielinización.

P: Recientemente hemos escuchado algunas noticias sobre el ensayo de Bexaroteno que se está llevando a cabo en Cambridge. ¿Podría darnos un resumen del resultado de ese juicio?

Sí, así que el ensayo de Bexaroteno, también conocido como el ensayo número uno de Reparación de Mielina del Centro de Cambridge (CCMR1), nos dio algunos resultados realmente emocionantes.

El ensayo en realidad se remonta a hace más de una década, cuando uno de los laboratorios de Cambridge señaló que si se apunta a una parte particular de la célula, la gamma RXR, puede mejorar la remielinización en animales. Si bien no hay un medicamento que se dirija a esa área precisa, hay uno llamado Bexaroteno que es un tratamiento para un tipo raro de cáncer de piel que se dirige a la gamma RXR junto con algunas otras áreas. Probamos esto en el ensayo CCMR1 para determinar si la remielinización que se observó en animales también ocurre en personas con EM.

Cincuenta y dos personas con EM participaron en el ensayo, la mitad de las cuales recibieron Bexaroteno y la otra mitad un placebo. Mediante el uso de imágenes por resonancia magnética para observar la estructura de las fibras nerviosas y los potenciales evocados visuales (una prueba que mide cuánto tiempo tarda el cerebro en responder a los mensajes enviados por los ojos), pudimos ver que el bexaroteno condujo a la remielinización. Los resultados dependían de cuán dañados estaban los nervios y también de dónde estaba el daño dentro del cerebro. La remielinización parecía ser mayor en las regiones de materia gris en comparación con las regiones de materia blanca del cerebro.

El lado decepcionante del ensayo fue que el medicamento en sí causó varios efectos secundarios. Causó que todos los que recibieron el medicamento desarrollaran tiroides poco activas. Aunque se recuperaron después de dejar el medicamento, las personas experimentaron fatiga y redujeron los niveles de energía como resultado. También condujo a niveles elevados de grasas en la sangre, los triglicéridos, y aunque estos son efectos secundarios reconocidos del bexaroteno, ocurrieron con un poco más de frecuencia en nuestro ensayo en comparación con las personas que habían recibido el medicamento para el cáncer.

Nuestra conclusión fue que este era un ensayo muy importante de remielinización, pero primero necesitamos desarrollar un medicamento capaz de hacerlo sin los efectos secundarios que encontramos.

P: Ese sigue siendo un resultado emocionante. ¿Qué otros ensayos están ocurriendo en este campo?

Ha habido algunos otros ensayos. El ensayo de Bexaroteno (CCMR1) ha sido el primero en mostrar evidencia positiva de remielinización tanto de las exploraciones cerebrales como de los potenciales evocados visuales (VEP).

De los otros ensayos, creo que quizás el más notable fue el estudio rebuild, que utilizó un antihistamínico conocido como Clemastina y mostró un pequeño efecto beneficioso sobre los VEP.

Hay varios otros ensayos que se están llevando a cabo en este momento, incluido otro que usa Clemastina que se está probando en personas que han tenido episodios recientes de neuritis óptica.

También se han realizado ensayos con un fármaco conocido como Opicinumab, así como con uno en Estados Unidos y Canadá que utiliza oro nano cristalino, que es una forma muy interesante de promover la remielinización.

Q: ¡Así que claramente es un campo de sucesos que es muy emocionante! Otro ensayo del que hemos oído hablar se centra en otro fármaco reutilizado llamado Metformina, ¿puede hablarnos de eso?

CCMR2 como se llamará, se centra en la metformina, un medicamento antidiabético que puede promover la remielinización en animales de manera similar al Bexaroteno. Donde la metformina varía es que le dice a las células madre de nuestro cerebro que estén en condiciones de responder a las señales que les dicen que comiencen el proceso de reparación.

Creemos que este medicamento se administrará mejor como un tratamiento combinado junto con Clemastina. Mientras que la clemastina actúa como una señal para decirle a la célula madre que comience la reparación, la metformina permite que esa célula madre esté en condiciones de responder a la Clemastina, por lo que es casi un efecto sinérgico de las dos.

Creo que lo que es emocionante es que la metformina es un medicamento contra la diabetes que se receta ampliamente, por lo que sabemos que es seguro. En términos generales, también será muy tolerable para las personas que viven con EM y que también tienen diabetes.

El plan para el ensayo es similar al del último estudio que hemos realizado. Involucrará a 50 participantes con EM remitente recidivante, pero todos deben estar en un tratamiento modificador de la enfermedad. La razón de esto es que queremos asegurarnos de que la inflamación de la EM esté controlada para poder estudiar el proceso de reparación que ocurre a causa de la metformina y la Clemastina de forma aislada. Una vez más, vamos a usar los escáneres cerebrales y las pruebas oculares para ver si los medicamentos tienen un efecto beneficioso en comparación con los del placebo.

Q: Si ensayos como este tienen éxito para la EM remitente recidivante, ¿cree que habrá ensayos para personas con EM progresiva también?

Sí, absolutamente. Los tratamientos para la EM progresiva son la mayor necesidad insatisfecha que tenemos en la comunidad de EM en este momento.

En la EM recidivante, más fibras nerviosas estarán en condiciones de remielinizarse, por lo que deberíamos poder medir un efecto biológico en un ensayo clínico con un número menor de participantes. Esto no quiere decir que los medicamentos no vayan a funcionar en la EM progresiva, solo significa que sería más difícil demostrarlo en un ensayo clínico con un pequeño número de participantes. Esto se debe a que, para demostrar que este medicamento funciona, usamos combinaciones de resonancias magnéticas y VEP en lugar de ver si mejora la discapacidad, por ejemplo.

Todo vuelve al objetivo del ensayo clínico. La mayoría de estos ensayos buscan demostrar si los medicamentos tienen un efecto biológico en los seres humanos. Si la respuesta es afirmativa, deben probarse en ensayos clínicos grandes que, sin duda, incluirán a personas con EM progresiva.Para este ensayo comparativamente pequeño, creemos que es mejor hacerlo primero en un pequeño número de personas con EM recidivante.

P: Si estos ensayos tienen éxito, ¿cuánto tiempo cree que pasará hasta que veamos medicamentos que promuevan la remielinización en el mercado?

La pregunta de cuánto tiempo es difícil de responder. Sin embargo, el beneficio de los medicamentos «reutilizados», que cubren cosas como la metformina, el medicamento para la diabetes, y la Clemastina, el antihistamínico, es que ya tienen licencia, por lo que sabemos que son seguros para las personas. Si se demuestra que son eficaces en los ensayos clínicos, tal vez no haya tantas barreras para que se introduzcan en la comunidad de EM como con un medicamento completamente nuevo que no se ha probado antes en personas.

Desafortunadamente, las pruebas que he mencionado llevan algún tiempo. Por ejemplo, no preveo que el ensayo CCMR2 tenga resultados durante un par de años y la pandemia de Covid-19 también ha retrasado las cosas de manera significativa para nosotros. Sin embargo, esperamos comenzar esto en el primer trimestre de 2021.

Como se mencionó, también hay algunas preguntas sin respuesta, ya que no sabemos exactamente quién se beneficiará más de estos medicamentos. Esperamos que todos, pero no lo sabemos. No sabemos cuándo se deben administrar, ya sea de forma continua, a impulsos o justo después de una recaída. Todavía no tenemos todas las respuestas, pero la noticia positiva es que hay gente trabajando en ellas.

A pesar de estos desafíos, ahora parece cada vez más probable que un tratamiento de remielinización para la EM sea una cuestión de cuándo, en lugar de si. Creo que es un momento emocionante para la comunidad de EM.