Durante gran parte de su vida, Anne Dalton luchó contra la depresión. Rara vez hablaba con la gente. Se quedaba mucho en casa. Los días se prolongaban con una sensación de » ¿por qué molestarse?»para el joven de 61 años de Nueva Jersey que solía trabajar en una firma de inversiones de Wall Street. Después de probar más de una docena de combinaciones de medicamentos antidepresivos en vano, las cosas se pusieron tan mal hace dos años que Dalton se sometió a terapia electroconvulsiva, en la que «básicamente te electrocutan el cerebro», como ella dice.
Al igual que Dalton, la mayoría de los aproximadamente 16 millones de adultos estadounidenses que han reportado un episodio depresivo importante en el último año encuentran poco alivio, incluso después de varios meses con antidepresivos, un problema que algunos investigadores dicen que puede deberse a la forma en que se diagnostica la enfermedad mental.
Las pruebas de laboratorio objetivas pueden confirmar físicamente la enfermedad cardíaca o el cáncer, pero las afecciones psiquiátricas se clasifican de manera algo imprecisa como grupos de síntomas notificados. Los médicos consideran a las personas clínicamente deprimidas si dicen que tienen mal humor y cumplen al menos cuatro criterios adicionales de una lista general de nueve. Sin embargo, la depresión puede manifestarse de manera diferente de una persona a otra: Uno podría estar engordando y durmiendo la mayor parte del tiempo, mientras que otro podría estar perdiendo peso, sentirse ansioso y tener dificultades para quedarse quieto, dice Conor Liston, neurocientífico y psiquiatra de Weill Cornell Medicine. «El hecho de agrupar a las personas de esta manera ha sido un gran obstáculo para comprender la neurobiología de la depresión», explica Liston.
Una nueva investigación publicada por Liston y colegas en Nature Medicine parece apuntar hacia un objetivo largamente buscado en psiquiatría: marcadores biológicos para distinguir diferentes tipos de depresión. Los investigadores utilizaron una técnica no invasiva llamada resonancia magnética funcional (IRMF) para medir la fuerza de las conexiones entre los circuitos neuronales en el cerebro. Al analizar las exploraciones por resonancia magnética de más de 1000 personas, de las cuales aproximadamente el 40 por ciento habían sido diagnosticadas como depresivas, el equipo identificó cuatro subtipos de depresión. Si se confirman en estudios adicionales, los hallazgos podrían permitir diagnósticos más claros y allanar el camino para terapias personalizadas dirigidas a las redes cerebrales que se encuentran mal en pacientes individuales.
El estudio Nature Medicine, publicado en diciembre, surgió de una observación curiosa que Liston hizo durante su trabajo anterior sobre el estrés. Como estudiante de doctorado, realizó experimentos en ratas y descubrió que el estrés reducía las conexiones neuronales en un área cerebral llamada corteza prefrontal, que controla la flexibilidad mental, la capacidad de adaptar el pensamiento a nuevas situaciones y superar las respuestas habituales.
Liston también estudió el estrés en los estudiantes que se preparaban para sus exámenes de licencia médica. Al igual que las ratas, los estudiantes estresados mostraron actividad eléctrica anormal en los circuitos cerebrales que involucran flexibilidad mental. (Afortunadamente, tener un mes de descanso después de la prueba de alto riesgo permitió que sus redes defectuosas se recuperaran, lo que sugiere que el cerebro es más resistente de lo esperado. En un estudio posterior que Liston llevó a cabo con el psiquiatra Marc Dubin de Weill Cornell, los investigadores de imágenes cerebrales detectaron cambios similares en la red en personas deprimidas, pero solo en un pequeño subgrupo de estos pacientes.
Eso intrigó a Liston. Le parecía que el estrés, o algo parecido, desbarata los circuitos de flexibilidad en ciertos individuos deprimidos, mientras que otras personas se deprimen por diferentes razones. Eso sería consistente con la opinión de que la depresión «no es solo una cosa biológica», dice Liston.
Esa idea se alinea con un nuevo conjunto de prioridades llamado Criterios de Dominio de Investigación, lanzado en 2008 por el Instituto Nacional de Salud Mental para alentar a los científicos que estudian enfermedades mentales a profundizar en los mecanismos centrales en lugar de colocar los trastornos bajo etiquetas generales. Este cambio de pensamiento ha vigorizado la búsqueda de una gama de biomarcadores para la depresión: radicales libres tóxicos, la hormona del estrés cortisol e incluso epigenética (desencadenantes ambientales que activan y desactivan los genes). «La depresión es demasiado compleja para reducirse a un solo biomarcador», dice Nunzio Pomara, profesor de psiquiatría y patología en la Escuela de Medicina de la Universidad de Nueva York, que no participó en el trabajo de Liston. En este punto, ningún biomarcador individual se considera lo suficientemente bueno como para usarlo rutinariamente como herramienta clínica, pero los investigadores esperan que los mejores puedan combinarse algún día para mejorar el diagnóstico y el tratamiento de la depresión y otras afecciones psiquiátricas.
Para buscar nuevos biomarcadores, el equipo de Weill Cornell utilizó un método llamado IRMF en estado de reposo para verificar las diferencias en la conectividad cerebral entre personas deprimidas y sanas. El procedimiento escanea el cerebro mientras la persona se acuesta en una cama durante cinco minutos, pero los datos resultantes son complejos y desordenados. Las mediciones de IRMF cerebrales son sensibles a las diferencias minúsculas entre los sujetos, como si las personas miran alrededor de la habitación o cierran los ojos durante la exploración. Para hacer un análisis riguroso, Liston sabía que necesitaba una montaña de datos, mucho más de lo que podía recopilar por su cuenta. «Fui y rogué a muchas personas que conocía, y a algunas que no conocía, que habían recopilado datos de la misma manera que nosotros», dice. Terminó con escáneres cerebrales de 1.188 individuos, algunos sanos, otros deprimidos, estudiados en 17 centros de investigación de todo el mundo. Tener tantos datos produjo suficiente poder estadístico que» no tuvimos que limitarnos a solo unas pocas regiones » del cerebro, dice Liston. Para cada sujeto, el equipo examinó 258 áreas cerebrales, midiendo la fuerza con la que cada una se conecta con otras áreas.
Utilizando un enfoque llamado aprendizaje automático, en el que una computadora se enseña a sí misma a encontrar patrones en los datos, el análisis mostró que las personas deprimidas podían distinguirse de los controles sanos según las diferencias de conectividad cerebral medidas por IRMF en las áreas límbica y frontostriatal. El sistema límbico controla las emociones y las redes frontoestriatales ayudan a coordinar las funciones motoras y cognitivas. Una zona del cerebro, llamada corteza cingulada subgenual, tiene conexiones inusualmente fuertes con otras regiones del cerebro en personas deprimidas.
Los estudios de imagen previos habían implicado estas áreas en la depresión, y algunos de esos análisis sugirieron que las medidas de conectividad podrían diferenciar entre personas deprimidas y sanas. Pero se cree que el equipo de Weill Cornell es el primero en confirmar los hallazgos en una población separada, un análisis adicional que se considera una marca de rigor científico. «Esto representa un enfoque emocionante», dice Pomara. «Sienta las bases para futuros estudios.»Sin embargo, señala que los datos de conectividad cerebral no abordan la biología subyacente de la depresión. No explica lo que está sucediendo a nivel de células y mensajeros químicos, los tipos de descubrimientos que guían el desarrollo de nuevos medicamentos. Aún así, dice que el nuevo análisis de IRMF «va más allá de lo que se ha hecho con técnicas de neuroimagen similares» al identificar cuatro tipos de pacientes deprimidos sobre la base de problemas de conectividad. La mayoría de los análisis de imágenes simplemente distinguían a las personas sanas y deprimidas.
En el nuevo estudio, las subdivisiones basadas en IRMF podrían estar relacionadas con síntomas particulares. Los pacientes que caían en los dos primeros subtipos informaron más fatiga, mientras que los de los otros dos informaron más problemas para sentir placer. Este subtipo tiene implicaciones no solo para el diagnóstico, sino también potencialmente para el tratamiento no farmacéutico. En comparación con los grupos dos y cuatro, las personas con depresión subtipo 1 tuvieron tres veces más probabilidades de beneficiarse de una terapia más nueva conocida como estimulación magnética transcraneal o TMS. Esta tecnología utiliza un imán para producir pequeñas corrientes eléctricas en las áreas cerebrales afectadas por la depresión. Aunque el procedimiento está ganando popularidad, generalmente se reserva para pacientes que no han respondido a los antidepresivos convencionales, personas como Dalton.
En 2015, cuando Dalton se suicidó pero sintió que no podía soportar la pérdida de memoria asociada con la terapia electroconvulsiva, vino a la oficina de Dubin para TMS. Su hermana la llevó para el procedimiento de media hora cinco días a la semana durante cuatro semanas. A mediados de la segunda semana, «algo se me quitó de la cabeza», dice Dalton. «Me reí más fácilmente. No tuve esos pensamientos suicidas. No lo perdí todo. Pensé, está bien, puedo hacer esto. Puedo levantarme todos los días y ponerme en marcha.»
Dubin dice que un día se podría ajustar el TMS para tratar a pacientes con diferentes subtipos de depresión. Después de escanear el cerebro de un paciente con IRMF, como se hizo en el estudio reciente, un médico podría ajustar el imán TMS para que apunte directamente a las áreas cerebrales con conectividad anormal en esa persona. «En los próximos cinco años podríamos estar haciendo eso», dice.
