Woodring» Woody » Wright descubrió que tenía mieloma múltiple hace 12 años, cuando estornudó y se rompió una vértebra que había sido dañada por el cáncer. Wright, que es profesor de biología celular en el Centro Médico Southwestern de la Universidad de Texas en Dallas, y sus médicos lucharon enérgicamente contra la enfermedad. Pero después de una década de tratamiento, comenzó a quedarse sin opciones y contempló buscar un hospicio.
Luego Wright se inscribió en un ensayo clínico de un «fármaco vivo» que se fabricó extrayendo algunas de sus propias células inmunitarias, agregando código genético para que reconocieran su mieloma y reintroduciendo estas células armadas en su cuerpo para atacar su cáncer, un tipo que generalmente se cree incurable.
Hoy, más de dos años después, Wright no muestra evidencia de mieloma múltiple, ha vuelto a trabajar en su investigación y se considera curado. Incluso sus médicos, que con más cautela han llamado a su caso una «respuesta completa sostenida», están empezando a pensar que» cura » podría no ser una palabra demasiado fuerte.
«Realmente creo que Woody podría curarse», dice el Dr. Adam D. Cohen, director de inmunoterapia para mieloma en la Universidad de Pensilvania en Filadelfia y autor principal del resumen de diciembre de 2017 que informó los resultados del estudio en el que participó Wright. «Estamos entrando en una nueva fase del tratamiento del mieloma. No puedo recordar otro momento en el que hubo tantos estudios de mieloma de fase 1 que tuvieron una tasa de respuesta tan alta.»
PASAR AL MIELOMA
Las terapias de células T con receptores de antígeno quimérico (CAR), como el tratamiento que tuvo Wright, se desarrollaron inicialmente para su uso en otros cánceres de la sangre y fueron aprobadas por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para ciertos tipos de linfoma y leucemia. Se están probando versiones personalizadas diseñadas para reconocer y combatir diferentes antígenos en otras neoplasias malignas, y algunos de los datos más prometedores provienen de ensayos que tratan a pacientes con mieloma múltiple. Otros equipos están diseñando medicamentos que vinculan los agentes quimioterapéuticos con las células inmunitarias mielomatargables. También se habla de usar otros tratamientos dirigidos recientes en algunos pacientes que tienen un precursor del mieloma, en un intento de evitar que contraigan la enfermedad.
Las tasas de respuesta a la terapia de células CAR-T en mieloma múltiple son asombrosas: En la reunión anual de 2017 de la Sociedad Americana de Hematología (ASH) en diciembre, los investigadores informaron que, en una mediana de 40 semanas de seguimiento, 17 de 18 pacientes evaluables habían logrado una respuesta objetiva, lo que significa que sus tumores cumplieron al menos los objetivos mínimos de contracción. Ese grupo incluía a 10 que experimentaron una respuesta completa, lo que significa que el cáncer se había eliminado casi o por completo; nueve de ellos respondieron lo suficientemente bien como para dar negativo en la prueba de enfermedad residual mínima: Las técnicas de detección sensibles revelaron solo rastros de células de mieloma en cada 100 000 células de médula normal, un hallazgo sorprendente, teniendo en cuenta que los pacientes del estudio se habían sometido a un promedio de siete tratamientos previos antes de inscribirse.
Por ahora, este tratamiento innovador se ofrece solo en ensayos clínicos y principalmente a pacientes cuya enfermedad ha recaído después de muchas terapias. Wright, por ejemplo, probó 11 regímenes o líneas de tratamiento antes de inscribirse en el ensayo de células T con CAR. Hay una discusión sólida sobre si este tratamiento podría usarse en pacientes con estadios tempranos de la enfermedad, aunque la mayoría de los expertos dicen que falta al menos varios años.
El mieloma múltiple es una enfermedad de las células plasmáticas, glóbulos blancos que se encuentran en la médula ósea y que, como partes clave del sistema inmunitario, producen anticuerpos. El crecimiento incontrolado de células plasmáticas puede provocar anemia, fracturas y dolor óseo, reducir el número de células sanguíneas normales y producir grandes cantidades de proteínas anormales que pueden dañar los riñones y otros órganos y suprimir el sistema inmunitario.
El tratamiento del mieloma múltiple es complejo, por lo general implica alguna combinación de quimioterapia tradicional, medicamentos no quimioterapéuticos dirigidos a las células cancerosas, corticosteroides y, en pacientes que pueden tolerarlo, trasplante de células madre/médula ósea. La combinación y el momento exactos de estos tratamientos varían de un paciente a otro. Pero incluso con un gran progreso en la duración de la supervivencia y la calidad de vida durante las últimas dos décadas, el mieloma múltiple sigue siendo una enfermedad sin una cura definitiva.
En comparación con otros tratamientos para la enfermedad, las células CAR-T son un animal diferente, un medicamento vivo. El procedimiento adapta el sistema inmunitario del paciente para combatir su propio cáncer, parte de un campo más amplio llamado inmunoterapia, que ha conquistado el mundo de la oncología. En lugar de arrastrar a un paciente durante meses o años de terapia, el tratamiento con células T CAR toma solo unas pocas semanas, después de las cuales las células T modificadas continúan dividiéndose en el cuerpo y combaten posibles recaídas, proporcionando protección a largo plazo. La estrategia ofrece la posibilidad de una cura duradera a los pacientes que anteriormente no tenían opciones.
Un RÉGIMEN, NO UN MEDICAMENTO
Los tratamientos de células CAR-T se pueden describir con mayor precisión como regímenes que como medicamentos. La técnica enlista las células T de un paciente, un tipo de linfocito o glóbulo blanco. Los linfocitos identifican y recuerdan las bacterias y virus invasores al reconocer marcadores en las superficies de las células infecciosas o malignas. A través de la modificación genética, las células T son capaces de reconocer marcadores asociados con tipos específicos de cáncer. El marcador dirigido a los pacientes con mieloma múltiple se llama BCMA o antígeno de maduración de células B.
Los médicos toman las células sanguíneas de un paciente, aíslan los glóbulos blancos y usan una forma altamente modificada del VIH, el virus que causa el SIDA, para insertar una nueva codificación en el gen que produce las células T del paciente. El virus no puede transmitir el VIH o el SIDA a los pacientes, pero es un sistema de administración ideal para la nueva codificación. Esto se debe a que el VIH normalmente infecta las células insertando su propio ADN, para que pueda replicarse. Y, el VIH normalmente infecta a las células T al reconocer receptores específicos, dejando a otras células intactas.
Al insertar la nueva codificación, el virus convierte los receptores de células T en una quimera, o una mezcla del código genético del paciente y el suyo propio, todos programados para encontrar y matar células cancerosas marcadas con un marcador o antígeno en particular, en este caso, BCMA.
Los regímenes de células CAR-T que se aprobaron el año pasado para tratar la leucemia y el linfoma apuntaron a un marcador de antígeno llamado CD19. Los estudios de mieloma múltiple se centran en el BCMA porque se expresa en la mayoría de los pacientes que desarrollan la enfermedad, pero por lo general no se expresa en células no sanguíneas ni en células B sanas. Eso es un buen objetivo del tratamiento: Las células CAR-T destruyen las células del mieloma y, en su mayoría, dejan solas a las células sanas.
Para producir el fármaco vivo, las células T se extraen extrayendo sangre completa a través de una máquina similar a la diálisis que extrae los linfocitos (incluidas las células T) y devuelve el resto de los componentes sanguíneos al paciente. Las células recolectadas se transfectan (mediante el VIH u otra técnica) con el gen que codifica la parte del receptor de células T que reconoce el BCMA. Luego, estas células CAR-T editadas se expanden en el laboratorio a cientos de millones. Mientras tanto, el paciente generalmente se trata con quimioterapia para erradicar la mayoría de las células de mieloma anormales, junto con algunos linfocitos normales, dejando espacio para las nuevas células.
Finalmente, las células CAR-T se infunden de nuevo en el sistema circulatorio del paciente. Si todo va bien, se multiplican en un ejército que avanza y eliminan todas las células plasmáticas cancerosas reventando sus membranas celulares, poniendo al paciente en remisión. Las células CAR-T se pueden detectar en la circulación años después.
En cierto sentido, el tratamiento de células CAR-T combina terapia celular, terapia génica e inmunoterapia en un solo paquete. Los expertos dicen que representa un cambio radical con respecto a todos los medicamentos hasta la fecha.
Los desafíos siguen existiendo: los regímenes de células CAR-T son increíblemente complicados, y cada tratamiento cuesta cientos de miles de dólares. Los investigadores no están seguros de cómo hacer de esto una parte generalizada y estándar del tratamiento del mieloma.
Además, la introducción de las células T en armas a menudo causa una «tormenta de citoquinas», en la que muchas células cancerosas mueren a la vez y, junto con las propias células T, liberan sustancias que causan inflamación. Esto puede llevar a síntomas miserables similares a la gripe, como fiebre, e incluso presión arterial baja y daño en los órganos que puede poner en peligro la vida.
Los resultados del ensayo de 21 pacientes presentado en ASH mostraron que el 71 por ciento de los participantes experimentaron síndrome de liberación de citoquinas, en la mayoría de los casos leves o moderados. Además, el 86 por ciento experimentó neutropenia grave (un problema de recuento sanguíneo que puede conducir a una infección); el 57 por ciento, anemia grave (bajo recuento de glóbulos rojos); el 43 por ciento, trombocitopenia grave (bajo nivel de plaquetas en sangre); y el 21 por ciento, neurotoxicidad (daño al cerebro o al sistema nervioso).
MÁS ALLÁ DE LA PRUEBA DE PRINCIPIO
A pesar de estos inconvenientes, los regímenes de células CAR-T se están probando en muchos tipos de cáncer. Los estudios sobre el mieloma múltiple se centran en los Institutos Nacionales de la Salud en Bethesda, Maryland; el Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) en la ciudad de Nueva York; y la Universidad de Pensilvania en Filadelfia. Sin embargo, muchos otros centros oncológicos en los Estados Unidos, Canadá y Europa están colaborando en esos estudios y aceptando pacientes. Los investigadores quieren probar el enfoque en un mayor número de pacientes para averiguar por qué las células T diseñadas persisten en algunos pacientes pero no en otros. «Ahora hay muchos más ensayos disponibles para los pacientes adecuados», dice Cohen.
«Tenemos pruebas de principios», dice la Dra. C. Ola Landgren, Ph.D., jefa del servicio de mieloma en MSK. «Que yo sepa, ahora hay siete pruebas abiertas para humanos. Hay diferencias en los detalles de esos juicios: Los regímenes de acondicionamiento (cómo se preparan los pacientes antes del tratamiento) son diferentes, y las poblaciones de pacientes y la dosificación son diferentes.»Un pequeño estudio chino de solo 10 pacientes, presentado en la reunión de ASH, agregó el objetivo CD19 al tratamiento de mieloma dirigido a BCMA con células CAR-T, y los pacientes parecían tolerar eso, dicen los expertos. «El siguiente paso será trasladar estos tratamientos más temprano en el curso de la enfermedad a pacientes que solo han recibido de una a cuatro terapias previas», dice Cohen. «Esos pacientes están más sanos y sus células T no están tan golpeadas. Ahí es donde vamos.»
Los estudios más grandes también explorarán si otros objetivos de antígeno, como CD38 o la molécula de activación linfocítica de señalización F7 (SLAMF7), podrían ser efectivos en el tratamiento del mieloma, dice Cohen. Los antígenos son buenos blancos porque estas células cancerosas surgen de los linfocitos y producen anticuerpos; los medicamentos dirigidos que se centran en las proteínas son menos útiles en el mieloma que en muchos tipos de tumores sólidos porque las células plasmáticas no expresan muchas proteínas conocidas.
Otros esfuerzos están vinculando un medicamento tóxico a una célula que busca el objetivo de BCMA. El año pasado, la FDA y la Agencia Europea de Medicamentos eligieron un conjugado anticuerpo-fármaco con el nombre zippy GSK2857916 para una revisión rápida. En un estudio de fase 1 de pacientes pretratados con pocas otras opciones, la terapia arrojó una tasa de respuesta general de 60% y respuestas duraderas y largas en 51% de los pacientes. El patrocinador de la investigación, GlaxoSmithKline, está planificando rápidamente ensayos más grandes del fármaco, tanto en solitario como en combinación con otras terapias. «Garantizo que las inmunoterapias cambiarán el panorama del mieloma múltiple», dice el doctor Larry Anderson., que trató a Wright en el Centro Médico Southwestern. «Con el tiempo, la mayoría de los pacientes recibirán estos tratamientos, y muchos de esos pacientes pueden tener remisiones a largo plazo que parecen una cura.»
