La mayoría de los pacientes (61%) estaban libres de síntomas dentro de 1-2 meses de tratamiento.3 En un estudio realizado en el Reino Unido con 15 pacientes, ocho mujeres fueron tratadas con corticosteroides sistémicos a dosis iniciales de prednisolona de entre 30 y 40 mg/día.
El resto de las mujeres fueron tratadas con corticosteroides tópicos potenciales. Dos pacientes necesitaron terapia inmunosupresora adicional para la enfermedad recalcitrante.6
- Terapia de primera línea
- Corticoesteroides tópicos
- Corticosteroides sistémicos
- La terapia de segunda línea
- La inmunoglobulina intravenosa
- Aféresis
- Inmunoadsorción
- Terapia de tercera línea
- Rituximab
- Ciclosporina
- Ciclofosfamida
- Dapsona
- Metotrexato
- Azatioprina
- Goserelina
- Ritodrina
- Doxiciclina / Minociclina y Nicotinamida
- Terapia adyuvante
- Antihistamínicos
- Otros tratamientos
- CONCLUSIÓN
Terapia de primera línea
Corticoesteroides tópicos
En los casos de tratamiento de primera línea con formación de ampollas leves y localizados, los corticoesteroides tópicos moderados a potentes, con o sin antihistamínicos orales suplementarios, son un tratamiento adecuado y de primera línea para el tronco y las extremidades. Si la cara y las áreas intertriginosas están afectadas, se recomiendan esteroides tópicos suaves.4-7 Una revisión sistemática sobre la seguridad de los corticosteroides tópicos en mujeres embarazadas no encontró ninguna asociación significativa con anomalías congénitas, como hendiduras orofaciales o malformaciones, parto prematuro o muerte fetal, pero concluyó que parece haber una asociación de corticosteroides tópicos muy potentes con bajo peso al nacer.
Corticosteroides sistémicos
Los corticosteroides orales siguen siendo el pilar del tratamiento en los casos graves de PG. El tratamiento con glucocorticoides orales se inicia con una dosis de 0.5 mg / kg / día (o menos) hasta que se logre el control de la actividad de la enfermedad, con disminución posterior hasta su resolución. La dosis de mantenimiento depende de la gravedad de la enfermedad y se deben usar dosis mínimas efectivas para reducir el riesgo de efectos secundarios tanto para la madre como para el feto. En el caso de un brote posparto, la dosis debe aumentarse de forma correspondiente. La madre puede experimentar efectos secundarios que ocurren debido al uso a largo plazo de corticosteroides, como el síndrome de Cushing, osteoporosis, mala cicatrización de heridas, formación de estrías, mayor tendencia a adquirir infecciones puerperales y postoperatorias, y exacerbación de morbilidades específicas del embarazo, como hipertensión, diabetes gestacional, preeclampsia y eclampsia.13,14 Un reporte de caso de una paciente con PG informó que la diabetes gestacional puede ocurrir después de una semana de dosis altas de prednisolona.15
Aparte de los efectos en la madre, el uso de corticosteroides sistémicos también puede causar riesgos potenciales para el feto. Los estudios sobre trastornos de ampollas autoinmunes y el uso de corticosteroides sistémicos han demostrado que la exposición prenatal a la prednisona puede provocar retraso del crecimiento intrauterino, ruptura prematura de membranas o parto prematuro.14 Se ha notificado un aumento del riesgo de hendiduras orofaciales en estudios más pequeños, pero ha sido incongruente con los resultados en estudios más grandes.16,17 Un estudio de 39 mujeres con PG en comparación con 22 controles normales mostró que el tratamiento sistémico con corticosteroides no afecta sustancialmente los resultados del embarazo, lo que justifica su uso en mujeres embarazadas con PG.18
La transmisión de prednisona en la leche materna es inferior al 0,1% de la dosis ingerida por la madre, que suele ser inferior al 10,0% de la producción endógena de cortisol de los lactantes.19 Estas cantidades pequeñas a moderadas de corticosteroides no parecen tener efectos adversos en el bebé en desarrollo; sin embargo, se recomienda amamantar 3-4 horas después de una dosis porque se produce un pico de concentración 2 horas después de la ingesta.20,21
La terapia de segunda línea
La inmunoglobulina intravenosa
A menudo se añade IGIV a un régimen existente de corticosteroides y otros inmunosupresores. Se utiliza en casos graves, refractarios y especialmente si coexisten factores de riesgo como la diabetes mal controlada y la inmunosupresión. Las dosis recomendadas varían de 0,4 a 0,5 g / kg / día durante 2-5 días en ciclos mensuales. En un estudio de 61 pacientes con pénfigo vulgar que no respondieron a la prednisolona, la IGIV fue un tratamiento efectivo y seguro.22 Varios informes de casos han reportado un tratamiento exitoso con IGIV en pacientes con GP durante el embarazo y el período posparto; por lo tanto, la IGIV se considera una opción de tratamiento segura durante el embarazo.10,12,23 – 25 Un reporte de caso de una mujer con PG y diabetes gestacional informó que la paciente fue tratada con éxito con IGIV y los síntomas mejoraron dentro de las 4 semanas de tratamiento.10 IVIG también se ha utilizado con éxito como agente ahorrador de esteroides en antepartum PG.26 Los efectos secundarios más comunes son dolores de cabeza, fatiga, rubor e hipotensión.27
Aféresis
La plasmaféresis durante el embarazo se usa a menudo en combinación con IGIV o inmunosupresores como glucocorticoides. Los informes de casos de dos mujeres embarazadas con PG grave que no respondió al tratamiento convencional informaron que el tratamiento con plasmaféresis fue exitoso y seguro durante el embarazo. En ambos casos, se utilizó una aféresis inmunitaria específica junto con corticosteroides sistémicos. La aféresis inmune indujo una rápida mejoría y una eliminación casi completa de los síntomas clínicos sin efectos secundarios notables en ambos casos.28,29 En otro reporte de caso de una mujer de 40 años, para la cual el tratamiento con antihistamínicos y piridoxina fue ineficaz, se realizó plasmaféresis con resolución rápida de lesiones cutáneas y prurito. No se utilizaron corticosteroides sistémicos debido a la hipertensión. No se notificaron efectos secundarios.30 También se ha notificado un caso con tratamiento infructuoso: una mujer de 38 años con PG persistente durante 26 meses recibió plasmaféresis en cinco ensayos junto con dosis altas de prednisolona oral, azatioprina y dapsona sin respuesta suficiente.No se notificaron efectos secundarios adversos, pero se deben tener en cuenta los efectos nocivos de la plasmaféresis sobre la microcirculación placentaria y la hemodinámica que pueden afectar posteriormente al crecimiento fetal cuando se usan durante el embarazo.32
Inmunoadsorción
La inmunoadsorción sistémica es una técnica de purificación de la sangre que permite la eliminación selectiva de Gi del plasma separado a través de adsorbentes de alta afinidad. Hay informes limitados sobre pacientes con PG e inmunoadsorción. Una mujer embarazada de 40 años con PG con respuesta inadecuada a glucocorticoides sistémicos recibió inmunoadsorción complementaria y 8 semanas después del inicio todas las lesiones se habían curado; no se notificaron efectos secundarios.33
Terapia de tercera línea
Rituximab
El Rituximab es un anticuerpo monoclonal quimérico dirigido contra el receptor CD20 localizado en los linfocitos B pre-B, naïve y de memoria. Existen datos limitados sobre el uso de rituximab y pacientes con PG. En un reporte de caso, una mujer de 31 años diagnosticada con PG experimentó un brote severo después del parto. El tratamiento con prednisona y azatioprina no tuvo éxito y, a pesar de dapsona e IGIV adicionales, la respuesta fue solo parcial y con mejoría temporal. Recibió rituximab a 375 mg / m2 y la remisión se completó después de 6 meses de tratamiento. No se observaron efectos secundarios.34 En otro reporte de caso, una mujer de 36 años diagnosticada de PG en su tercer embarazo recibió tratamiento preventivo con rituximab en su quinto embarazo. El tratamiento fue exitoso y no hubo recurrencia de los síntomas. Se recomienda evitar el rituximab durante el embarazo debido a datos insuficientes, pero este informe de caso no mostró signos de efectos secundarios en la madre o el feto.35
Ciclosporina
La ciclosporina es un potente inmunosupresor que actúa inhibiendo la calcineurina. Atraviesa la placenta en grandes cantidades, pero se elimina rápidamente del recién nacido y no se ha demostrado que sea teratogénico, mutagénico o mielotóxico en modelos animales, excepto cuando se usa en dosis muy altas.La terapia con ciclosporina durante el embarazo se considera no tóxica y puede ser una alternativa segura para pacientes con enfermedad autoinmune refractaria al tratamiento convencional; sin embargo, su uso debe monitorizarse cuidadosamente porque los datos en mujeres embarazadas son escasos.37 Los datos disponibles sobre la seguridad en mujeres embarazadas proceden en su mayoría de pacientes trasplantados y, en esos estudios, la ciclosporina no pareció aumentar la tasa de frecuencia de malformaciones ni el bajo peso al nacer.38,39 Una revisión de los datos disponibles informa que puede estar asociada con un aumento de las tasas de prematuridad.39
Se ha demostrado y notificado eficacia en el tratamiento de la PG en todos los casos publicados. La ciclosporina se ha utilizado junto con otros inmunosupresores. En un reporte de caso de un niño de 17 años con PG persistente grave, se usó ciclosporina en combinación con prednisolona y tratamiento con IGIV. Le diagnosticaron PG en la semana 20 y experimentó muerte fetal en el útero a las 30 semanas de gestación. Los síntomas fueron postparto persistentes y el tratamiento con ciclosporina se inició 7 meses después del parto. A pesar del tratamiento, las ampollas continuaron hasta 1,5 años y se pensó que tenían una superposición con el penfigoide ampolloso debido a las ampollas cíclicas y persistentes sin tratamiento hormonal.12 En un reporte de caso de una mujer de 26 años de edad con PG grave posparto, tratada sin éxito con corticosteroides sistémicos y azatioprina, la paciente experimentó remisión dentro de 1 semana cuando se cambió el tratamiento a una combinación de IGIV y ciclosporina.23 Otro reporte de caso en una mujer de 26 años diagnosticada con PG en la Semana 26 logró el control de la enfermedad después del tratamiento con prednisolona en combinación con ciclosporina oral en la Semana 30. Se detectó restricción del crecimiento fetal prenatal, pero no se detectaron otras anomalías en el recién nacido.40 Tres pacientes con PG fueron tratados con ciclosporina en combinación con prednisolona: se iniciaron por vía prenatal en dos de los pacientes, ambos diagnosticados con PG en la Semana 27, y posparto en un paciente diagnosticado en la Semana 31. La ciclosporina fue bien tolerada y la remisión se logró en 2-5 semanas. Las pacientes que recibieron tratamiento prenatal tuvieron partos prematuros espontáneos a las 35-36 semanas, y dos neonatos tuvieron un crecimiento restringido, uno de los cuales recibió ciclosporina por vía prenatal.Otros efectos adversos a considerar son preeclampsia, hipertensión gestacional y diabetes gestacional.37 También se puede asociar con insuficiencia renal, supresión de médula ósea, aumento del crecimiento del vello, dolor de cabeza y cáncer.
Ciclofosfamida
La ciclofosfamida es un inmunosupresor de uso amplio. Hay un reporte de caso de ciclofosfamida utilizada además de prednisona oral en un paciente con PG persistente en el período posparto. El paciente también tenía síndrome de anticuerpos antifosfolípidos. Fue diagnosticada durante el embarazo y comenzó a tomar prednisona oral con resultados insuficientes. Las ampollas continuaron después del parto y se añadió azatioprina al régimen de tratamiento 8 meses después del parto. La azatioprina se suspendió después de 4 semanas como resultado de enzimas hepáticas elevadas; en su lugar, se inició con ciclofosfamida. Experimentó remisión completa sin efectos secundarios reportados 18 meses después del parto.42 Hay varios informes sobre los efectos secundarios adversos de la ciclofosfamida cuando se usa durante el embarazo, y concluyen que debe interrumpirse antes de la concepción y evitarse durante el embarazo. Los efectos adversos incluyen retraso en el crecimiento, retraso en el desarrollo, defectos craneofaciales y anomalías en las extremidades, entre otros.43
Dapsona
La dapsona se puede utilizar por su efecto antiinflamatorio. Se utiliza como adyuvante a los corticosteroides en pacientes con PG grave y persistente con diversos resultados.4,9,31,34 La dapsona no debe utilizarse durante el embarazo debido a la insuficiencia de datos sobre los efectos adversos en mujeres embarazadas. Los efectos secundarios graves de la dapsona oral incluyen hemólisis e inflamación hepática. En una revisión de mujeres embarazadas con malaria tratadas con dapsona no se notificaron resultados adversos maternos o fetales. Se notificaron dos anomalías congénitas, pero no se pudo establecer una relación causal.En pacientes con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, se debe evitar la dapsona debido al riesgo de desarrollar anemia hemolítica. Se debe pedir una muestra de sangre para detectar deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa antes de iniciar el tratamiento.También se ha notificado ictericia neonatal con el uso de dapsona durante el embarazo y se sugiere que se monitorice junto con controles de hemólisis neonatal.46
Metotrexato
El metotrexato es eficaz para controlar la actividad de la enfermedad en trastornos ampollosos autoinmunes.El metotrexato está contraindicado durante el embarazo debido a su alto riesgo teratogénico, embriotoxicidad y aborto espontáneo, y debe evitarse durante el embarazo.Se recomienda interrumpir el tratamiento con metotrexato al menos 3 meses antes del embarazo, tanto en hombres como en mujeres.14 La lactancia materna también está contraindicada porque se transfiere a la leche materna.Se notificó que el metotrexato no fue útil en un paciente con PG grave, en el que los síntomas persistieron durante 11 años después del parto.49
Azatioprina
La azatioprina es un análogo sintético a base de purinas.14 Se ha utilizado como complemento a los corticosteroides sistémicos en casos con PG grave y persistente en el período posparto, con diversos resultados.24,26,31,34,50 En un reporte de caso de una mujer de 35 años con PG en ambos embarazos que no respondió a dosis altas de prednisolona sistémica, la paciente fue tratada con éxito con IGIV seguido de tratamiento con azatioprina para controlar adecuadamente sus síntomas posparto. Seis meses después del parto, experimentó un brote a pesar de los corticosteroides orales, y se inició con azatioprina a una dosis de 1 mg/kg/día. La actividad de su enfermedad se mantuvo estable y el tratamiento continuó durante otros 8 meses. No fue posible determinar si fue el resultado de una resolución espontánea de la enfermedad o de los tratamientos administrados. No se notificaron efectos secundarios.26 En otros dos casos el tratamiento fue ineficaz o solo con respuesta parcial.24,34
La azatioprina puede causar supresión de la médula ósea, insuficiencia hepática y reacciones de hipersensibilidad. Las mujeres embarazadas deben ser monitorizadas cuidadosamente si son tratadas con azatioprina debido a un pequeño riesgo de defectos de nacimiento. Los principales riesgos son los bebés prematuros y de bajo peso al nacer, pero también se han notificado anomalías esporádicas y toxicidades hematológicas.14 Un estudio de 476 mujeres que tomaron azatioprina durante el embarazo temprano para una variedad de indicaciones apoya el aumento del riesgo de bebés prematuros y de bajo peso al nacer sin un aumento estadísticamente significativo en las tasas o patrones de malformaciones congénitas.51 No se han notificado acontecimientos adversos en lactantes que han sido expuestos a la azatioprina materna.20
Goserelina
La goserelina es un análogo de la hormona liberadora de hormona luteinizante. En un reporte de caso de una mujer de 46 años diagnosticada con PG grave, que tuvo síntomas continuos a pesar de 10 años de tratamiento con dosis altas de corticosteroides, se experimentó una remisión completa dentro de los 6 meses posteriores al inicio del tratamiento con goserelina.El tratamiento con goserelina se considera inseguro durante el embarazo porque hay estudios tanto en humanos como en animales que reportan riesgos fetales.53
Ritodrina
La ritodrina es un fármaco simpaticomimético que funciona como agonista β. En un reporte de caso de una mujer diagnosticada con PG grave resistente a corticosteroides sistémicos, la paciente experimentó una remisión completa y rápida de todos los síntomas cuando se inició el tratamiento con ritodrina IV durante el embarazo. A continuación, la ritodrina oral permitió la retirada de los corticosteroides y el embarazo continuó normalmente hasta el parto.54
Doxiciclina / Minociclina y Nicotinamida
La doxiciclina y la nicotinamida a menudo se combinan debido a un efecto antiinflamatorio y antiapoptótico sinérgico y se sugiere que son útiles como terapia ahorradora de esteroides para pacientes con pénfigo.55 Es más seguro y con menos efectos secundarios en comparación con los corticosteroides y puede ser útil en pacientes con PG cuyas condiciones médicas concurrentes impiden el uso de esteroides sistémicos.56
Un informe de caso en dos pacientes con PG persistente notificó un tratamiento exitoso con doxiciclina y nicotinamida. La primera paciente fue una mujer de 38 años que experimentó un brote posparto que duró 2 años. Probó varias estrategias de tratamiento diferentes, incluidos corticosteroides sistémicos, azatioprina, dapsona y plasmaféresis, todas con una mejoría parcial. Desarrolló hipertensión y un hábito cushingoide, y se inició un tratamiento con doxiciclina y nicotinamida en paralelo con una disminución gradual de corticosteroides. Las lesiones ampollosas desaparecieron a las 4 semanas de tratamiento. El segundo paciente presentaba lesiones persistentes posparto y solo tenía efecto parcial de esteroides tópicos. Se trató con éxito con doxiciclina y nicotinamida después de terminar la lactancia materna y se obtuvo la remisión completa en 2 meses.Se ha notificado otro caso de una mujer de 24 años con PG con síntomas persistentes 12 meses después del parto, que fue tratada con éxito con una combinación de minociclina y nicotinamida en combinación con una dosis más baja de prednisolona. Le diagnosticaron PG en su primer embarazo, pero desarrolló hábito cushingoide con altas dosis de esteroides sistémicos. Por lo tanto, el régimen alternativo se probó con buenos resultados, y no tuvo más ampollas 3 meses después de iniciar el tratamiento.
Las tetraciclinas tienen un mayor riesgo de teratogenicidad, decoloración de los dientes, alteración del crecimiento óseo y hepatotoxicidad materna, y no deben administrarse durante el embarazo ni durante la lactancia. No se ha documentado el efecto teratogénico de la doxiciclina, pero los datos son limitados y deben evitarse.58
Terapia adyuvante
Antihistamínicos
Los antihistamínicos orales se utilizan para aliviar el prurito. Por lo general, se usan en combinación con esteroides tópicos o sistémicos para mantener los síntomas y la enfermedad bajo control. La clorfeniramina antihistamínica oral de primera generación o la loratadina y la cetirizina de segunda generación son opciones adecuadas. En un metanálisis que examinó la seguridad
de los antihistamínicos de primera generación durante el embarazo, 200.000 exposiciones durante el primer trimestre no mostraron un aumento del riesgo teratogénico.59 Los antihistamínicos de segunda generación no están tan bien estudiados en mujeres embarazadas; sin embargo, en un estudio de cohortes y metanálisis, la cetirizina no se relacionó con un aumento del riesgo de malformaciones graves u otros desenlaces fetales adversos.60 Se considera seguro de usar durante la lactancia.21
Otros tratamientos
Además de los medicamentos, se sugieren otros métodos potencialmente útiles para reducir el prurito, como emolientes que contienen mentol o pramoxina y baños de avena.6 La terapia con luz ultravioleta está relativamente contraindicada porque puede promover la formación de nuevas ampollas. Se deben aplicar vendajes y agentes antibacterianos tópicos en áreas erosionadas para prevenir infecciones secundarias. Las ampollas grandes intactas se pueden drenar con una aguja estéril de gran calibre, pero se debe tener cuidado para evitar que las ampollas se desenfunden.53
CONCLUSIÓN
El tratamiento con PG es importante para disminuir los resultados adversos del embarazo y el feto. Los glucocorticoides sistémicos, con o sin antihistamínicos orales, siguen siendo la primera línea de terapia para PG y son relativamente seguros durante el embarazo y el período posparto. En los casos que no responden, los pacientes pueden beneficiarse de la inmunoadsorción sistémica, la aféresis y la IGIV. En casos de síntomas persistentes (postnatales), los inmunosupresores sistémicos como ciclosporina, ciclofosfamida, dapsona, azatioprina, rituximab o metotrexato podrían ser beneficiosos. Otras alternativas, para las que hay datos limitados pero que han tenido resultados satisfactorios, son la doxiciclina/minociclina, la nicotinamida, la ritodrina y la goserelina.
Ningún medicamento es seguro más allá de toda duda en el embarazo y cualquier tratamiento sistémico debe prescribirse con precaución y a la dosis más baja posible durante el período de exposición más corto posible.
