Si bien diversas estrategias, desde la restricción calórica hasta la manipulación genética, han demostrado prolongar la vida en organismos modelo en el laboratorio, estos animales no disfrutan necesariamente de períodos de salud más largos. (Ver » ¿Cantidad o calidad?») Al final, los investigadores que estudian el envejecimiento deben aprender no solo cómo prolongar la vida, sino también cómo prevenir las enfermedades relacionadas con la edad y el deterioro físico.
» El objetivo sería aumentar el período de salud, no el de vida», dice Rossi. «No hay nada divertido en vivir para ser realmente viejo si su salud disminuye hasta el punto de que ya no es divertido estar vivo.»
Control de daños
A medida que el ADN se replica, la maquinaria celular involucrada en el proceso comete errores, lo que conduce a cambios en la secuencia de ADN. Los mutágenos como las especies reactivas de oxígeno (ROS) o la radiación UV también pueden dañar el ADN. La mayoría de las veces, los mecanismos de reparación del ADN arreglan el daño, pero los errores se deslizan y se acumulan a medida que el organismo envejece. El envejecimiento también se ha relacionado con el deterioro de la maquinaria de reparación de ADN, lo que permite que los errores permanentes se vuelvan más comunes en organismos más antiguos.
© TAMI Tolpauna vez que el ADN se ha dañado demasiado, las células se matan o entran en un estado no replicante, un proceso llamado senescencia. La pérdida de células puede llevar a atrofia y disfunción de los tejidos. Y las células senescentes, aunque en gran medida latentes, en realidad pueden acelerar el proceso de envejecimiento al secretar citoquinas inflamatorias que se cree que contribuyen a la aterosclerosis y otras enfermedades relacionadas con el envejecimiento. Además, las proteínas de andamiaje de ADN que típicamente ayudan a estabilizar el genoma muestran cambios con la edad, lo que contribuye a la división celular deteriorada, el aumento de la senescencia y otros procesos relacionados con el envejecimiento.
Si bien no está claro exactamente cómo el daño del ADN contribuye al envejecimiento, lo cierto es que el daño y las mutaciones contribuyen al cáncer, dice Jan Vijg, genetista de la Facultad de Medicina Albert Einstein en la ciudad de Nueva York. «Existe este aumento exponencial en el riesgo de cáncer durante el envejecimiento, por lo que no es para nada improbable . . . esa acumulación de daños en el genoma es realmente un factor importante aquí», dice.
Las enfermedades de envejecimiento prematuro en humanos también apuntan al papel de los mecanismos de reparación y estabilización del ADN en el proceso de envejecimiento. Por ejemplo, las personas con síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford tienen mutaciones en un gen que codifica proteínas de andamiaje llamadas láminas nucleares y sufren de pérdida de cabello, apariencia envejecida, deterioro de la visión y aterosclerosis cuando eran niños. En otro ejemplo, los pacientes con síndrome de Werner, que desarrollan síntomas de envejecimiento avanzado en la adolescencia, tienen mutaciones en un gen involucrado en la reparación del ADN. (Ver » Nutrir el Cerebro Envejecido.»)
El envejecimiento se ha relacionado con el deterioro de la maquinaria de reparación de ADN, lo que permite que los errores permanentes se vuelvan más comunes en organismos más antiguos.
Pero cómo el daño al ADN conduce al envejecimiento en adultos normales sigue siendo una pregunta abierta. «Tenemos hermosos métodos de secuenciación de próxima generación, y podemos secuenciar el ADN que aislamos de un tejido. Pero eso no nos ayudará mucho porque las mutaciones son aleatorias y serán diferentes de una célula a otra», dice Vijg, que ahora está tratando de entender cómo estos mosaicos de células funcionan juntos para causar el envejecimiento. – Kate Yandell
Cambios epigenéticos
A principios de la década de 1990, Jean-Pierre Issa, entonces en la Universidad Johns Hopkins, estaba estudiando los cambios en la metilación del ADN en las células de cáncer de colon cuando notó que las marcas epigenéticas estaban cambiando con el tiempo, no solo en las células tumorales, sino también, en menor grado, en una variedad de células sanas. De hecho, el mapeo de la metilación del ADN en las células humanas ha demostrado que algunas áreas del genoma se hipermetilan con la edad, mientras que otras muestran una metilación reducida. También se ha demostrado que las modificaciones de histonas, otro tipo de marca epigenética, cambian con la edad en algunos tejidos humanos.
© TAMI Tolpathe estos cambios ocurren a través de errores durante los procesos de replicación o reparación de daños en el ADN. Durante la replicación, la metilación del ADN y las modificaciones de histonas no siempre se reproducen perfectamente. Cuando el ADN está dañado, las proteínas de reparación a menudo deben eliminar las marcas epigenéticas para acceder al material genético dañado y repararlo. Las marcas epigenéticas pueden omitirse o reemplazarse incorrectamente.
La pregunta ahora es si estos cambios epigenéticos influyen en el envejecimiento. «¿ Es este un epifenómeno que ocurre solo porque envejecemos, o en realidad está causando síntomas o enfermedades del envejecimiento y limitando la esperanza de vida?»dice Issa, que ahora estudia la epigenética del cáncer y el envejecimiento en la Universidad Temple en Filadelfia, Pensilvania.
Se sabe que los cambios epigenéticos contribuyen al cáncer, y hay evidencia intrigante de modelos animales de que los cambios en las modificaciones de histonas afectan el envejecimiento. Por ejemplo, la inhibición de una enzima histona desmetilasa prolonga la vida útil en Caenorhabditis elegans (Cell Metab, 14:161-72, 2011), mientras que las alteraciones de las proteínas involucradas en la metilación de histonas conducen a moscas de vida más larga (PNAS, 107:169-74, 2010) y gusanos (Nature, 466:383-87, 2010). De manera similar, la alteración de la acetilación puede afectar la vida útil de la levadura. (Ver «Weiwei Dang: Epigenetics in Aging.») Issa está actualmente buscando medicamentos que puedan modular la metilación del ADN en el cáncer y espera que algún día puedan retardar el envejecimiento.
Pero los cambios en la metilación del ADN con la edad no son uniformes, señala. «Ganamos en algunos sitios y perdemos en otros», dice Issa. La simple eliminación o sobreexpresión de metiltransferasas será insuficiente para recapitular los patrones de metilación de la juventud. – Kate Yandell
Problemas de telómeros
© TAMI TOLPAA forma particularmente influyente de daño al ADN se produce en los telómeros, las secuencias repetitivas que tapan los cromosomas y se acortan con la edad. Mientras que las células germinales y las células madre expresan una enzima llamada telomerasa que repone los telómeros, los telómeros de la mayoría de las células se encogen con cada división, debido al hecho de que la polimerasa de ADN no puede replicar completamente los extremos de los cromosomas. Si los telómeros se encogen demasiado o se dañan, las células se someten a apoptosis o entran en senescencia.
El daño de los telómeros tiene efectos claros sobre el envejecimiento. Los ratones con telómeros cortos tienen una esperanza de vida reducida y una función de células madre y órganos reducida, mientras que los ratones cuya telomerasa aumenta en la edad adulta más lentamente (EMBO Mol Med, 4:691-704, 2012). En los seres humanos, la telomerasa mutada se relaciona con trastornos que involucran disfunción orgánica y riesgo elevado de cáncer (J Clin Invest, 123:996-1002, 2013).
En los últimos años, los investigadores también han demostrado que los telómeros son blancos de daños en el ADN inducidos por estrés (Nat Comm, 3:708, 2012). «Por razones que aún no entendemos, son muy sensibles al estrés externo, más que el resto del genoma», dice João Passos, investigador del Instituto para el Envejecimiento de la Universidad de Newcastle en el Reino Unido.
Una vez que los telómeros se dañan, son difíciles de reparar. Protegen a los cromosomas de la fusión unos con otros reclutando complejos de proteínas llamados protectores que evitan que las proteínas reparadoras del ADN demasiado entusiastas confundan los cabos sueltos con roturas de doble hebra. Sin embargo, esto también puede evitar que las proteínas de reparación accedan a daños legítimos en el ADN, lo que conduce a la muerte celular o la senescencia.
Los telómeros pueden ser especialmente propensos a dañar el ADN para proteger al cuerpo del cáncer, sugiere Passos. Debido a que están desproporcionadamente dañados por factores estresantes, y debido a que el daño de los telómeros a menudo conduce a la senescencia, podrían ser como los canarios en las minas de carbón, advirtiendo a las células que hay carcinógenos presentes. De hecho, los telómeros pueden ser sensores que dañan el ADN que bloquean la proliferación celular en tiempos de estrés, dice Passos. Esta es una espada de doble filo, ya que la senescencia reduce el riesgo de cáncer, pero también conduce a síntomas de envejecimiento. – Kate Yandell
En los pliegues
La vida depende de la función proteica adecuada. Y la función adecuada de las proteínas se basa en el plegado adecuado de las proteínas. Las proteínas deformes a menudo se vuelven inútiles y pueden agruparse junto con otras proteínas mal plegadas dentro de las células. Todavía no está claro si el mal plegado de proteínas conduce al envejecimiento, pero parece que es una realidad fisiológica casi inevitable que los dos coincidan. Para colmo de males, la edad avanzada también provoca la disminución de chaperonas moleculares que ayudan en el proceso de plegado y de vías protectoras que normalmente ayudan a eliminar las proteínas mal plegadas de las células.
© TAMI TOLPA «La gran pregunta abierta es si la acumulación de agregados de proteínas mal plegados es la causa o consecuencia del proceso de envejecimiento», dice Claudio Soto, neurocientífico del Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad de Texas en Houston, que estudia los efectos de las agregaciones de proteínas mal plegadas en el cerebro. «La hipótesis es que tal vez hay una acumulación generalizada de agregados de proteínas mal plegados que afectan a todas las células del cuerpo, y que produce una disfunción progresiva de las células en el cuerpo que conduce al envejecimiento.»
El organismo modelo C. elegans ha dado pistas tentadoras que pueden ayudar a responder a la pregunta de pollo o huevo sobre el mal plegado y el envejecimiento de las proteínas. El biólogo molecular Richard Morimoto y sus colegas de la Universidad Northwestern demostraron que la maquinaria de proteostasis del gusano, que incluye acompañantes moleculares, factores de transcripción de respuesta al estrés y enzimas que degradan las proteínas, comienza a descomponerse muy temprano en las tres semanas de vida del animal (PNAS, 106:14914-19, 2009). «Lo interesante es que esto sucede muy temprano en la edad adulta», dice Morimoto. «Ves estos cambios a los pocos días de convertirte en adulto.»
Soto dice que los problemas con el plegado de proteínas podrían ser fundamentales para la multitud de deficiencias moleculares que caracterizan a un cuerpo envejecido. Después de todo, el plegamiento normal de proteínas es necesario para la expresión génica, la función enzimática y una serie de otros eventos fisiológicos cruciales. «De hecho, esto podría unificar los diferentes procesos», dice.
Y si el mal plegado de proteínas actúa como una especie de pieza clave en el envejecimiento, corregirlo puede ser una forma de evitar una serie de enfermedades relacionadas con la edad o incluso el envejecimiento en sí, agrega Soto. «La buena noticia es que, si ese es el caso, se podría imaginar intervenir realmente en esto y retrasar el proceso de envejecimiento.»- Bob Grant
El orgánulo Ricitos de oro
© TAMI Tolpala teoría de los radicales libres del envejecimiento, desarrollada en la década de 1950, propone que las especies reactivas de oxígeno (ROS) causan el envejecimiento al causar daño celular global. Como una de las principales fuentes de ROS, se supone que las mitocondrias—y, específicamente, las lesiones de ROS en estos orgánulos y su ADN—también juegan un papel en el envejecimiento. «Es una de las teorías sólidas del envejecimiento», dice Gerald Shadel, quien estudia mitocondrias en la Universidad de Yale. A menudo, dice, es lo que viene a la mente primero cuando la gente piensa en los mecanismos moleculares y celulares del envejecimiento. Y si bien hay alguna evidencia que lo respalda, » ahora hay mucha evidencia en contra de ese concepto.»
A partir de la década de 1990, los científicos que estudiaban organismos modelo observaron fenómenos que contradecían la teoría de los radicales libres. Por ejemplo, las enzimas que bloquean la producción de ROS no extendieron la vida útil de los ratones; en los gusanos, el estrés de las mitocondrias en una determinada etapa de desarrollo en realidad aumentó la esperanza de vida; y, como mostró el grupo de Shadel en 2011, aumentar la longevidad de las ROS mitocondriales en la levadura (Cell Metab, 13:668-78, 2011). «Parece que la señalización de ROS es importante para la fisiología normal», dice Shadel.
Esta evidencia está ayudando a dar forma a una nueva visión del daño oxidativo a las mitocondrias. «Si el daño no es demasiado grave, hay algún tipo de respuesta protectora», dice Toren Finkel, investigador del envejecimiento en el Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre. «Lo que no te mata te hace más fuerte.»
Sin embargo, hay un límite a la cantidad de daño que el orgánulo puede manejar, y la disfunción mitocondrial puede contribuir al envejecimiento. Evidencia reciente en ratones muestra que las mutaciones en el ADN mitocondrial están relacionadas con una vida más corta (Sci Rep, 4:6569, 2014). «Es consistente con esta idea de que tal vez del metabolismo se obtiene estrés oxidativo, luego se produce daño en el ADN, luego esa disminución en la función mitocondrial nos hace envejecer», dice Finkel. «Creo que todavía hay mucho que hacer .»
A partir de la década de 1990, los científicos que estudiaban organismos modelo observaron fenómenos que contradecían la teoría de los radicales libres.
Shadel dice que el papel de las mitocondrias en el envejecimiento probablemente no se limite a las ERO o incluso al daño al ADN. Dada la amplia participación de los orgánulos en el metabolismo, la inflamación y la regulación epigenética del ADN nuclear, Shadel dice: «Creo que son integradores centrales de muchas de las vías que hemos implicado en el envejecimiento.»- Kerry Grens
Células madre
Los adultos sanos producen alrededor de 200 mil millones de glóbulos rojos nuevos cada día para reemplazar el mismo número que se elimina de la circulación cada 24 horas. Pero la tasa de producción de células sanguíneas disminuye con la edad. Por esta y otras razones, alrededor del 10 por ciento de las personas de 65 años o más tienen anemia. Los científicos ahora se están centrando en cómo las células madre hematopoyéticas (HSC) y otras poblaciones de células madre muestran una capacidad regenerativa reducida con la edad. (Ver «A Sangre vieja», The Scientist, agosto de 2014.)
» Es un misterio saber por qué estas células que se renuevan automáticamente en diferentes tejidos dejan de funcionar», dice el genetista Norman Sharpless de la Facultad de Medicina de Chapel Hill de la Universidad de Carolina del Norte. «La naturaleza del envejecimiento molecular a nivel celular no se conoce del todo.»
© TAMI Tolpa Mientras los HSC permanecen inactivos, o en reposo, durante largos períodos de tiempo, siguen siendo vulnerables al daño del ADN. Y durante estos períodos de latencia en las células HSC de ratón, las vías de reparación y respuesta al daño del ADN se debilitan, informaron recientemente Derrick Rossi y sus colegas de Harvard (Cell Stem Cell, 15:37-50, 2014). Esta capacidad reducida para reparar el daño del ADN puede permitir que persistan las mutaciones dañinas. «Lo que descubrimos es que esta vida de lujo en el sofá es tan perjudicial para la salud de un HSC como la vida que los humanos pasan perpetuamente en el sofá», dice Rossi.
Los investigadores también han relacionado las alteraciones epigenéticas, como los cambios específicos de locus en la metilación del ADN, con la reducción de la capacidad regenerativa de las células madre con la edad. Y los cambios relacionados con la edad en el entorno en el que las células madre se dividen y diferencian, denominado nicho de células madre, también pueden contribuir al envejecimiento de las células madre. Por ejemplo, como Hartmut Geiger de la Universidad de Ulm, Alemania, y sus colegas mostraron en 2012, los cambios relacionados con la edad en las células de nicho de apoyo influyen en las poblaciones de células progenitoras hematopoyéticas: los microambiente jóvenes fomentaron grupos de células más homogéneos en comparación con los de edad avanzada (PLOS ONE, doi:10.1371/journal.ponga.0042080, 2012).
Exactamente por qué y cómo las células madre se ralentizan con la edad sigue siendo un misterio. «Todo el mundo tiene una teoría favorita», dice Sharpless, pero » es una especie de pregunta abierta.»- Tracy Vence
Cell talk
Las células madre y otras células que sufren daños y deterioro no envejecen aisladas. Los investigadores están descubriendo que algunos procesos de envejecimiento influyen en la liberación de reguladores que circulan en la sangre. «En un momento, todo el mundo pensó, bueno, las células simplemente envejecen y mueren», dice Paul Robbins del Instituto de Investigación Scripps. «Pero las células hacen más que morir. Hacen cosas negativas y persisten.»
© TAMI Tolpaun regulador de este tipo es el factor de diferenciación de crecimiento 11 (GDF11), que controla los patrones de expresión génica que establecen la orientación de adelante hacia atrás en embriones de mamíferos y disminuye mensurablemente con la edad. Recientemente, un equipo de investigadores de la Escuela de Medicina de Harvard se unió quirúrgicamente a ratones jóvenes y viejos, una técnica clásica llamada parabiosis, para investigar el papel de los factores de transmisión sanguínea en el envejecimiento. Amy Wagers, Richard Lee y sus colegas descubrieron que la sangre joven puede restaurar algunas funciones perdidas en el corazón, el cerebro y los músculos esqueléticos de ratones mayores, y que estos efectos se pueden replicar al tratar ratones viejos con GDF11( Cell, 153: 828-39, 2013; Science, 344:630-34; 344:649-52, 2014).
Los investigadores ahora están trabajando para identificar las fuentes de GDF11 circulante, así como para comprender los mecanismos por los que remodela los tejidos envejecidos. Otra pregunta importante es «qué tan consistente es esto en los mamíferos», dice Lee, «porque entonces estas cosas que hacemos en ratones podrían volverse más relevantes para los humanos.»
El equipo está recolectando muestras de sangre de mamíferos de diferentes edades,»de todo, desde gatos hasta vacas» y otros animales de granja, dice Lee, para examinar sus niveles de GDF11. También esperan desarrollar un método más sensible para medir la proteína en humanos, con el fin de probar las asociaciones entre los niveles de GDF11 y las enfermedades relacionadas con el envejecimiento.
Otros científicos se están centrando en el factor de transcripción NF-kB, un activador central de la inflamación, como impulsor del envejecimiento. La sobreactivación de NF-kB puede causar que las células senescentes liberen citoquinas que estimulan la inflamación y conducen a una mayor degeneración, incluso en partes remotas del cuerpo. «Parece que con casi cualquier cosa que active NF-kB, si lo reduce, mejora el envejecimiento», dice Robbins. Él y sus colegas han demostrado que la inhibición de NF-kB puede evitar la senescencia celular en ratones que envejecen prematuramente debido a defectos en la reparación del ADN (J Clin Invest, 122:2601-12, 2012). «para ver si podemos entender la contribución de lo que sucede dentro de una célula versus la contribución de lo que esa célula segrega que afecta a las células a distancia», dice. – Molly Sharlach
Corrección (2 de marzo): Esta historia se ha actualizado para identificar correctamente a Norman Sharpless como un genetista, no un genetista clínico. El científico lamenta el error.
