Investigación
Las investigaciones en pacientes con un cuadro clínico que sugiera una miopatía distal deben dirigirse en primer lugar a confirmar la presencia de un proceso miopático subyacente y excluir un trastorno neurogénico primario, como una neuropatía motora o neuronopatía u otras formas más específicas de miopatía (tabla 2), y luego definir la forma particular de miopatía distal.
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Tabla 2
Diagnóstico diferencial de miopatías distales
CREATINCINASA
La concentración sérica de creatincinasa puede ser útil si aumenta, pero puede ser normal o solo ligeramente elevada en algunas formas de miopatía distal (tabla 1). Las concentraciones más altas se encuentran en la forma Miyoshi, en la que se pueden producir aumentos de hasta 100 veces.5 Se han reportado concentraciones de creatina-cinasa de hasta cinco veces el límite superior normal en las variedades Nonaka y Markesbery-Griggs.34
ELECTROMIOGRAFÍA
Los estudios electromiográficos permitirán la confirmación de un trastorno miopático primario y la exclusión de un trastorno miotónico y de afecciones neurogénicas como neuropatías motoras y neuronopatías. El examen de la aguja muestra el potencial característico de la unidad motora de reclutamiento temprano, baja amplitud y corta duración, especialmente en los músculos más gravemente afectados, pero también en los músculos que pueden ser normales clínicamente, lo que indica la naturaleza difusa del proceso miopático. La actividad espontánea, como los potenciales de fibrilación y las ondas positivas, se puede encontrar en cualquiera de las formas de miopatía distal y puede ser prominente, especialmente en los músculos más gravemente afectados.15 Estos hallazgos pueden estar relacionados con la denervación funcional de fibras musculares sometidas a necrosis o degeneración segmentaria (denervación miogénica). El hallazgo de mayor fluctuación y bloqueo y aumento de la densidad de las fibras en algunos casos de miopatía de Laing ( Mastaglia FL, observaciones no publicadas) también es compatible con un proceso de denervación y reinervación de las fibras musculares como resultado de la germinación terminal de los axones motores30 con el consiguiente remodelado de la arquitectura de la unidad motora, como ocurre en otras formas de distrofia muscular.31 Sin embargo, no se puede excluir la posibilidad de que en algunas formas de miopatía distal exista compromiso primario de las terminales nerviosas motoras, particularmente en la forma Welander, en la que se han encontrado cambios en la función nerviosa sensorial y autónoma y una reducción en el número de fibras mielinizadas en el nervio sural.14
BIOPSIA MUSCULAR
Una biopsia está indicada en casos esporádicos o familiares en los que no se ha establecido el diagnóstico y permitirá la exclusión de otras miopatías con cambios histológicos distintivos como miopatía mitocondrial, miopatías de almacenamiento de glucógeno, lípidos o desmina, miopatías congénitas como nemalina o miopatías centrales y miositis de cuerpos de inclusión, así como trastornos neurogénicos crónicos (tabla 2).
Las miopatías distales se dividen ampliamente en dos grupos en términos de cambios histológicos: en primer lugar, aquellas en las que los cambios principales comprenden necrosis y regeneración de fibras musculares con cambios distróficos de grado variable, como en las variedades Miyoshi y Markesbery-Grigg35; y en segundo lugar, aquellas caracterizadas por la presencia en las fibras musculares de vacuolas con bordes e inclusiones tubulofilamentosas del tipo que se encuentra en la miositis por cuerpos de inclusión y en las miopatías hereditarias por cuerpos de inclusión. Estos últimos hallazgos se reconocieron por primera vez como el sello histológico de la forma autosómica recesiva japonesa de miopatía distal (Nonaka)432, pero desde entonces también se han encontrado en las formas escandinavas1014, pero hasta la fecha no en la miopatía de Laing.7 Vacuolas con borde y inclusiones filamentosas de 16-18 nm también se han reportado en casos de miopatía oculofaringodistal recesiva, pero las inclusiones intranucleares de 8,5 nm que se encuentran característicamente en la distrofia muscular oculofaríngea no estaban presentes en estos casos.33
Las vacuolas con borde tienen más probabilidades de encontrarse en los músculos distales de las extremidades clínicamente afectados, como los músculos tibiales anteriores, y pueden estar ausentes en los músculos proximales, como el vasto lateral. Por lo tanto, el músculo más apropiado para la biopsia es uno de los músculos extensores de la pantorrilla o del antebrazo, siempre que no esté demasiado atrofiado, en cuyo caso la biopsia puede mostrar poco o ningún tejido muscular residual y puede no ser concluyente. La resonancia magnética o TC, en nuestra experiencia, ha sido útil para evaluar el grado de compromiso de los músculos de la pantorrilla y el antebrazo y puede ser útil para seleccionar un músculo para la biopsia. Si los músculos distales están demasiado gravemente afectados, es preferible realizar una biopsia de un músculo proximal, como el vasto lateral, el recto femoral o el bíceps braquial
ESTUDIOS GENÉTICOS MOLECULARES
Estudios de enlace
Desde 1995, los genes de cada una de las seis formas principales reconocidas de miopatías distales se han localizado en el genoma humano (tabla 1). Estas incluyen miopatía distal de inicio infantil (MPD1) a 14q,7 miopatía de Miyoshi a 2p12–14,8 Miopatía de Nonaka (miopatía distal con vacuolas con bordes) a 9p1-q1,9 distrofia muscular tibial (miopatía Udd) a 2q31,34 y miopatía distal de Welander a 2p13, 35 Además, la miopatía distal de Markesbery-Griggs se ha mapeado al mismo locus que la miopatía tibial Udd distrofia3637 y, por lo tanto, los dos trastornos son probablemente alélicos, con el gen candidato obvio en la región de enlace siendo el gen de la proteína muscular gigante titina.34 La miopatía Nonaka está vinculada9 a una región similar del cromosoma 9 como la miopatía hereditaria de cuerpos de inclusión con preservación de cuádriceps (mIBH)38 y, por lo tanto, estos dos trastornos probablemente también son alélicos. Los loci para la miopatía de Welander y Miyoshi son muy cercanos y estas dos afecciones también pueden ser alélicas a pesar de sus fenotipos clínicos y patológicos muy diferentes. Se ha establecido heterogeneidad genética para el fenotipo de miopatía Miyoshi.39Linssen et al39 mostraron que algunas familias con fenotipo Miyoshi no mostraron vinculación con la región conocida del gen cromosoma 2. Demostraron un probable vínculo con una región de 23 cM en el cromosoma 10 entre los marcadores D10S189 y D10S1423 en dos de estas familias. Sin embargo, el vínculo no fue significativo (LD 2,57) debido al pequeño tamaño de las familias. Los autores también sugirieron que puede haber un tercer locus para el fenotipo Miyoshi, ya que una de sus cuatro familias no mostró vinculación con los loci del cromosoma 2 o del cromosoma 10.39
No se han publicado estudios de vinculación en familias con miopatía oculofaringodistal. Sin embargo, recientemente se ha demostrado la vinculación al 5q31 en una familia con miopatía distal de transmisión dominante asociada con debilidad de las cuerdas vocales y la faringe, pero sin compromiso de los músculos oculares.40
Quedan algunas familias de miopatía distal que no están vinculadas a ninguno de los loci conocidos.41 La relación obvia entre las miopatías distales y las miopatías hereditarias de cuerpos de inclusión (mIBH) significa que todos los loci identificados para la mIBH también deben ser examinados para determinar la vinculación en familias de miopatías distales que no muestran vinculación con los otros loci conocidos. Algunos de estos loci hIBM pueden parecer candidatos improbables, por ejemplo, el locus descrito recientemente para miopatía autosómica dominante con contracturas articulares congénitas, oftalmoplejía y vacuolas con rimado42, ya que el cuadro clínico, que incluye debilidad proximal, es muy diferente de las miopatías distales clásicas. Sin embargo, la naturaleza pleiotrópica del fenotipo de la disferlina y el fenotipo del cromosoma 2q (Udd/Markesbery/Griggs) sugeriría que los fenotipos múltiples también pueden estar asociados con otros loci de miopatía distal/mIBH.
Como los genes responsables aún no se han identificado en la mayoría de las miopatías distales, en la actualidad solo son posibles los estudios de ligamiento para los loci de miopatía distal dominante y recesiva conocidos para estas afecciones en familias nuevas. La vinculación significativa requiere un número razonablemente grande de miembros afectados en familias dominantes y recesivas: es poco probable que más de 10 para el análisis de «solo un afectado» en la enfermedad dominante, y que las familias individuales que segregan la enfermedad recesiva produzcan una puntuación de LOD significativa a menos que haya una consanguinidad considerable. Por lo tanto, es probable que la mayoría de las familias individuales no sean lo suficientemente grandes como para generar una puntuación LOD significativa y solo será posible demostrar que la vinculación es compatible con la enfermedad diagnosticada clínicamente en la mayoría de las familias.
Análisis de mutaciones
En la actualidad, solo el gen de la disferlina se puede examinar para detectar mutaciones. Sin embargo, antes de embarcarse en el análisis de mutaciones en cualquier paciente con un fenotipo Miyoshi, la heterogeneidad genética identificada en la miopatía39 de Miyoshi obligaría a realizar un análisis de enlace para el locus de disferlina del cromosoma 2p. El gen de la disferlina es grande, consta de 55 exones, un ADNc de 6,9 kb, y las mutaciones se distribuyen a lo largo del ADNc, sin puntos calientes aparentes de mutación aún identificados.1213 Aunque todos los casos asociados con mutaciones del gen de la disferlina muestran concentraciones elevadas de creatina cinasa, los fenotipos clínicos son muy variables. En la mayoría de los casos, predomina la debilidad de la pantorrilla, pero en algunos casos los músculos tibiales anteriores están más gravemente afectados. En vista de esta variabilidad en el fenotipo, puede ser razonable examinar a todos los pacientes con una concentración alta de creatincinasa para detectar mutaciones en el gen de la disferlina, independientemente del fenotipo de miopatía distal.
El gen mutado responsable de la miopatía de Laing aún no se ha identificado. Aunque la región de enlace en 14q 11.se sabe que la 2-q13 incluye el locus de distrofia oculofaríngea, ni la expansión repetida de triplete en el gen PABP2 que está asociada con la distrofía oculofaríngea43 ni una mutación puntual en el gen se han identificado en la miopatía de Laing (NG Laing, observaciones no publicadas). Del mismo modo, no se han encontrado mutaciones en el gen PAB2 en casos japoneses de miopatía oculofaringodistal ( I Nonaka, observaciones no publicadas).
En última instancia,como ha ocurrido en las distrofias de la faja de la extremidad44, una vez identificados los genes responsables, el diagnóstico molecular de las miopatías distales debe ser ayudado en gran medida por estudios inmunohistoquímicos que utilicen anticuerpos contra los productos genéticos.
Estudios futuros
La distribución de los músculos afectados es muy similar en las miopatías de Laing y Udd/Markesbery/Griggs a pesar de la diferencia en la edad de inicio. Será interesante ver en el futuro si las proteínas mutadas en estas y otras miopatías distales interactúan, al igual que muchas de las proteínas mutadas o faltantes en las distrofias musculares interactúan.45 Los estudios de dos híbridos que utilizan disferlina pueden ayudar a identificar otros genes de miopatía distal si es así.
