Molécula de Melatonina

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Melatonina, 5-metoxi-N-acetiltriptamina, es una hormona que se encuentra en todos los seres vivos, desde algas hasta humanos, a niveles que varían en un ciclo diario.La melatonina tiene una fórmula química de C13H16N2O2 y una masa molecular de 232,278 g/mol. Desempeña un papel en la regulación del ritmo circadiano de varias funciones biológicas. Muchos efectos biológicos de la melatonina se producen a través de la activación de los receptores de melatonina, mientras que otros se deben a su papel como un antioxidante omnipresente y extremadamente poderoso con un papel particular en la protección del ADN nuclear y mitocondrial.. Los productos que contienen melatonina aislada o sintetizada, o ambas, han estado disponibles como suplemento para la salud en los Estados Unidos desde 1993, y han recibido una buena aceptación y entusiasmo por parte de los consumidores. Sin embargo, las ventas sin receta siguen siendo ilegales en muchos otros países, incluidos algunos miembros de la Unión Europea y Nueva Zelanda, y los Estados Unidos. El Servicio Postal incluye la melatonina entre los artículos prohibidos por Alemania.

Biosíntesis

En animales y seres humanos superiores, la melatonina es producida por pinealocitos en la glándula pineal (ubicada en el cerebro) y también por la retina, el cristalino y el tracto gastrointestinal. Se sintetiza naturalmente a partir del aminoácido triptófano (a través de la síntesis de serotonina) por la enzima 5-hidroxiindol-O-metiltransferasa. La producción de melatonina por la glándula pineal está bajo la influencia del núcleo supraquiasmático (NCG) del hipotálamo, que recibe información de la retina sobre el patrón diario de luz y oscuridad. Tanto la ritmicidad del NCG como la producción de melatonina se ven afectadas por la información de luz no visual que viaja no a través del nervio óptico, sino a través del tracto retinohipotalámico (RHT) recientemente identificado. La información clara/oscura llega al NCG a través de una subpoblación de células ganglionares internas de la retina, que son células fotorreceptoras intrínsecamente fotosensibles, distintas de las involucradas en el sistema visual. Estas células representan aproximadamente el 2% de las células ganglionares de la retina en los seres humanos y expresan la melanopsina fotopigmentada no visual. La sensibilidad de la melanopsina encaja con la de un fotopigmento a base de vitamina A con una sensibilidad máxima a 484 nm (luz azul). Esta señal fotoperiódica atrapa el ritmo circadiano, y la producción resultante de señales neuronales y endocrinas inducidas por «oscuridad» y «luz»específicas regula los ritmos circadianos fisiológicos y de comportamiento.La melatonina también puede ser producida por una variedad de células periféricas, como las células de la médula ósea, los linfocitos y las células epiteliales. Por lo general, la concentración de melatonina en estas células es mucho más alta que la que se encuentra en la sangre, pero no parece estar regulada por el fotoperíodo. La melatonina también es sintetizada por varias plantas, como el arroz, y se ha demostrado que la melatonina ingerida es capaz de alcanzar y unirse a los sitios de unión a la melatonina en los cerebros de los mamíferos.

Distribución

La melatonina producida en la glándula pineal actúa como una hormona endocrina ya que se libera en la sangre. Por el contrario, la melatonina producida por la retina y el tracto gastrointestinal (GI) actúa como una hormona paracrina.

Roles en el reino animal

Muchos animales utilizan la variación en la duración y cantidad de la producción de melatonina en cada día como un reloj estacional. En animales y en algunas condiciones también en humanos, el perfil de síntesis y secreción de melatonina se ve afectado por la duración variable de la noche que ocurre en verano en comparación con el invierno. Por lo tanto, el cambio en la duración de la secreción sirve como una señal biológica para la organización de funciones estacionales dependientes de la duración del día (fotoperiódicas), como la reproducción, el comportamiento, el crecimiento del pelaje y la coloración de camuflaje en animales estacionales. En criadores estacionales que no tienen períodos de gestación largos y que se aparean durante horas de luz más largas, la señal de melatonina controla la variación estacional en su fisiología sexual, y la melatonina exógena puede inducir efectos fisiológicos similares en animales, incluidos pájaros mynah y hámsters. La melatonina puede suprimir la libido al inhibir la secreción de hormona luteinizante (LH) y hormona foliculoestimulante (FSH) de la glándula pituitaria anterior, especialmente en mamíferos que tienen una temporada de reproducción cuando las horas de luz son largas. La reproducción de los reproductores de día largo es reprimida por la melatonina y la reproducción de los reproductores de día corto es estimulada por la melatonina. Durante la noche, la melatonina regula la leptina, reduciendo los niveles; ver Leptina.La melatonina también está relacionada con el mecanismo por el cual algunos anfibios y reptiles cambian el color de su piel.

Roles en humanos

Ritmo circadiano

En humanos, la melatonina es producida por la glándula pineal, una glándula del tamaño de un guisante, ubicada en el centro del cerebro en la superficie dorsal del diencéfalo. La señal de melatonina forma parte del sistema que regula el ciclo circadiano al causar somnolencia químicamente, pero es el sistema nervioso central el que controla el ciclo diario en la mayoría de los componentes de los sistemas paracrino y endocrino en lugar de la señal de melatonina (como se postuló una vez).
Dependencia de la luz

La producción de melatonina por la glándula pineal es inhibida por la luz y permitida por la oscuridad. Por esta razón, la melatonina se ha llamado «la hormona de la oscuridad» y su aparición cada noche se llama Aparición de melatonina de Luz Tenue (DLMO). La secreción de melatonina, y su nivel en la sangre, alcanza su punto máximo en mitad de la noche, y disminuye gradualmente durante la segunda mitad de la noche, con variaciones normales en el tiempo de acuerdo con el cronotipo de un individuo.

Hasta la historia reciente, los seres humanos en climas templados estaban expuestos a hasta 18 horas de oscuridad en el invierno. En el mundo moderno, la iluminación artificial reduce esto a ocho horas o menos por día durante todo el año. Incluso los bajos niveles de luz inhiben la producción de melatonina en cierta medida, pero la iluminación excesiva puede crear una reducción significativa en la producción de melatonina. Dado que es principalmente la luz azul la que suprime la melatonina, el uso de gafas que bloquean la luz azul en las horas antes de acostarse puede evitar la pérdida de melatonina. El uso de gafas de bloqueo azul las últimas horas antes de acostarse también se ha recomendado para las personas que necesitan adaptarse a una hora más temprana de acostarse, ya que la melatonina promueve la somnolencia.

La reducción de la producción de melatonina se ha propuesto como un factor probable en las tasas de cáncer significativamente más altas en los trabajadores nocturnos, y el efecto de la práctica moderna de iluminación en la melatonina endógena se ha propuesto como un factor que contribuye a la mayor incidencia general de algunos cánceres en el mundo desarrollado. Por inadecuadas que puedan ser las concentraciones sanguíneas en entornos con mucha luz, algunos científicos creen ahora que la producción nocturna de melatonina de una persona puede verse comprometida aún más cada vez que interrumpe su sueño y enciende una luz brillante (lo que sugiere que usar una luz nocturna menos brillante sería más seguro). Otros sugieren que tales exposiciones cortas no hacen daño.

Antioxidante

Además de su función principal como sincronizador del reloj biológico, la melatonina puede ejercer una poderosa actividad antioxidante. En muchas formas de vida inferiores, solo sirve para este propósito.. La melatonina es un poderoso antioxidante que puede atravesar fácilmente las membranas celulares y la barrera hematoencefálica. La melatonina es un eliminador directo de OH, O2′ y NO. A diferencia de otros antioxidantes, la melatonina no experimenta ciclos redox, la capacidad de una molécula de sufrir reducción y oxidación repetidamente. El ciclo Redox puede permitir que otros antioxidantes (como la vitamina C) recuperen sus propiedades antioxidantes. La melatonina, por otro lado, una vez oxidada, no puede reducirse a su estado anterior porque forma varios productos finales estables al reaccionar con radicales libres. Por lo tanto, se ha referido como un antioxidante terminal (o suicida). Investigaciones recientes indican que el primer metabolito de la melatonina en la vía antioxidante de la melatonina puede ser N(1)-acetil-N(2)-formil-5-metoxiquinuramina o AFMK en lugar del sulfato común de 6-hidroximelatonina excretado. La AFMK sola es detectable en organismos unicelulares y metazoos. Una sola molécula de AFMK puede neutralizar hasta 10 ROS/RNS, ya que muchos de los productos de la reacción/derivados (incluida la melatonina) son antioxidantes, y así sucesivamente. Esta capacidad de absorber radicales libres se extiende al menos a los metabolitos cuaternarios de la melatonina, un proceso conocido como «la cascada de eliminación de radicales libres». Esto no es cierto para otros antioxidantes convencionales.. En modelos animales, se ha demostrado que la melatonina previene el daño al ADN por parte de algunos carcinógenos, deteniendo el mecanismo por el cual causan cáncer. También se ha encontrado que es eficaz para proteger contra las lesiones cerebrales causadas por la liberación de ROS en el daño cerebral hipóxico experimental. La actividad antioxidante de la melatonina puede reducir el daño causado por algunos tipos de enfermedad de Parkinson, puede desempeñar un papel en la prevención de la arritmia cardíaca y puede aumentar la longevidad; se ha demostrado que aumenta la esperanza de vida promedio de los ratones en un 20% en algunos estudios.

Sistema inmunitario

Aunque está claro que la melatonina interactúa con el sistema inmunitario, los detalles de esas interacciones no están claros. Ha habido pocos ensayos diseñados para juzgar la eficacia de la melatonina en el tratamiento de enfermedades. La mayoría de los datos existentes se basan en ensayos clínicos pequeños e incompletos. Se cree que cualquier efecto inmunológico positivo es el resultado de la melatonina que actúa sobre los receptores de alta afinidad (MT1 y MT2) expresados en células inmunocompetentes. En estudios preclínicos, la melatonina puede aumentar la producción de citoquinas. y al hacer esto contrarrestan las inmunodeficiencias adquiridas. Algunos estudios también sugieren que la melatonina podría ser útil para combatir enfermedades infecciosas, incluidas las infecciones virales y bacterianas. La melatonina endógena en linfocitos humanos se ha relacionado con la producción de interleucina-2 (IL-2) y con la expresión del receptor de IL-2.Esto sugiere que la melatonina está involucrada en la expansión clonal de los linfocitos T humanos estimulados por antígenos. Cuando se toma junto con calcio, es un inmunoestimulador y se usa como adyuvante en algunos protocolos clínicos; por el contrario, el aumento de la actividad del sistema inmunitario puede agravar los trastornos autoinmunes. En pacientes con artritis reumatoide, se ha observado un aumento de la producción de melatonina en comparación con controles sanos compatibles con la edad.

Soñar

Muchos usuarios de suplementos de melatonina han reportado un aumento en la intensidad o frecuencia de los sueños. Dosis extremadamente altas de melatonina (50 mg) aumentaron drásticamente el tiempo de sueño REM y la actividad del sueño tanto en narcolépticos como en aquellos sin narcolepsia. Muchas drogas psicoactivas, como el LSD y la cocaína, aumentan la síntesis de melatonina. Se ha sugerido que las drogas alucinógenas indólicas no polares (solubles en lípidos) emulan la actividad de la melatonina en el estado despierto y que ambas actúan en las mismas áreas del cerebro.Se ha sugerido que los fármacos psicotrópicos sean readmitidos en el campo de la investigación científica y la terapia. Si es así, la melatonina puede ser priorizada para la investigación en este campo emergente de la psiquiatría.

Autismo

Las personas con trastornos del espectro autista tienen niveles de melatonina más bajos de lo normal. Un estudio de 2008 encontró que los padres no afectados de individuos con TEA también tienen niveles más bajos de melatonina, y que los déficits se asociaron con una baja actividad del gen ASMT, que codifica la última enzima de síntesis de melatonina.

Indicaciones médicas

La melatonina se ha estudiado para el tratamiento del cáncer, trastornos inmunitarios, enfermedades cardiovasculares, depresión, trastorno afectivo estacional (TAE), trastornos del ritmo circadiano del sueño y disfunción sexual. Un estudio realizado por Alfred J. Lewy y otros investigadores de Oregon Health & Science University encontró que puede mejorar la desalineación circadiana y el TAE. A partir de 2006, se sabe que afecta el momento de la producción endógena de melatonina durante el tratamiento a largo plazo con melatonina en ratas. La investigación básica indica que la melatonina puede desempeñar un papel importante en la modulación de los efectos del abuso de drogas como la cocaína.

El tratamiento de los trastornos del ritmo circadiano

La melatonina exógena, tomada generalmente por vía oral por la tarde y / o por la noche, es, junto con la terapia de luz al despertar, el tratamiento estándar para el síndrome de fase de sueño retardado y el síndrome de sueño-vigilia de no 24 horas. Véase Curva de respuesta de fase, PRC. Parece tener algún uso contra otros trastornos del sueño del ritmo circadiano, como el desfase horario y los problemas de las personas que trabajan en turnos rotativos o nocturnos.

Prevención del daño isquémico

Se ha demostrado que la melatonina reduce el daño tisular en ratas debido a la isquemia tanto en el cerebro como en el corazón; sin embargo, esto no se ha probado en humanos.

Aprendizaje, memoria y Alzheimer

Los receptores de melatonina parecen ser importantes en los mecanismos de aprendizaje y memoria en ratones, y la melatonina puede alterar los procesos electrofisiológicos asociados con la memoria, como la potenciación a largo plazo (LTP). Se ha demostrado que la melatonina previene la hiperfosforilación de la proteína tau en ratas. La hiperfosforilación de la proteína tau puede dar lugar a la formación de enredos neurofibrilares, una característica patológica que se observa en la enfermedad de Alzheimer. Por lo tanto, la melatonina puede ser eficaz para tratar la enfermedad de Alzheimer. Estos mismos enredos neurofibrilares se pueden encontrar en el hipotálamo en pacientes con Alzheimer, afectando negativamente la producción de melatonina de sus cuerpos. Los pacientes de Alzheimer con esta afección específica a menudo muestran una agitación vespertina aumentada, llamada caída del sol, que se ha demostrado en muchos estudios que se trata de manera efectiva con suplementos de melatonina por la noche.

TDAH

El trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) se trata comúnmente con metilfenidato (por ejemplo, Ritalina), que puede causar insomnio en aproximadamente el 94% de sus usuarios. La investigación muestra que después de administrar melatonina a los pacientes, el tiempo necesario para conciliar el sueño se reduce significativamente. Además, los efectos de la melatonina después de tres meses no mostraron cambios con respecto a sus efectos después de una semana de uso.

Fertilidad

Investigaciones recientes han concluido que la suplementación con melatonina en mujeres perimenopáusicas produce una mejora muy significativa en la función tiroidea y los niveles de gonadotropina, así como restaurar la fertilidad y la menstruación y prevenir la depresión asociada con la menopausia.

Sin embargo, al mismo tiempo, algunos recursos advierten a las mujeres que intentan concebir que no tomen un suplemento de melatonina.

Dolores de cabeza

Varios estudios clínicos indican que la suplementación con melatonina es un tratamiento preventivo eficaz para las migrañas y las cefaleas en racimo.

Depresión

La melatonina ha demostrado ser eficaz en el tratamiento de una forma de depresión, el trastorno afectivo estacional, y se está considerando para trastornos bipolares y de otro tipo en los que están involucrados trastornos circadianos.

Otros

Algunos estudios han demostrado que la melatonina tiene potencial para usarse en el tratamiento de diversas formas de cáncer, VIH y otras enfermedades virales; sin embargo, es necesario realizar más pruebas para confirmar esto.

La melatonina participa en la regulación del peso corporal y puede ser útil en el tratamiento de la obesidad (especialmente cuando se combina con calcio).

Histológicamente hablando, también se cree que la melatonina tiene algunos efectos para el crecimiento sexual en organismos superiores. (*Citado de Histología de Ross e Histología Funcional de Wheather.)

Uso como suplemento dietético

La motivación principal para el uso de melatonina como suplemento puede ser como una ayuda natural para dormir mejor, con otros beneficios incidentales para la salud y el bienestar debido a su papel como antioxidante y su estimulación del sistema inmunológico y varios componentes del sistema endocrino.

Los estudios del Instituto de Tecnología de Massachusetts dicen que las píldoras de melatonina vendidas como suplementos contienen de tres a diez veces la cantidad necesaria para producir el nivel fisiológico deseable de melatonina en sangre nocturna para mejorar el sueño. Las dosis están diseñadas para elevar los niveles de melatonina durante varias horas para mejorar la calidad del sueño, pero algunos estudios sugieren que las dosis más pequeñas son igual de efectivas para mejorar la calidad del sueño. Grandes dosis de melatonina pueden incluso ser contraproducentes: Lewy & al apoya la «idea de que demasiada melatonina puede derramarse sobre la zona equivocada de la curva de respuesta de fase de melatonina» (PRC). En su estudio, 0,5 mg de melatonina fue eficaz, mientras que 20 mg no lo fue.

Seguridad de la suplementación

La melatonina está disponible sin receta en la mayoría de los casos en los Estados Unidos y Canadá, mientras que solo está disponible con receta o no está disponible en absoluto en algunos otros países. La hormona está disponible como suplementos orales (cápsulas, tabletas o líquidos) y transdérmicos, el «parche de melatonina para dormir».Se vende como suplemento dietético en los Estados Unidos, no como medicamento, a menudo en tiendas de alimentos saludables y otras tiendas de comestibles y algunas farmacias, las regulaciones de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) que se aplican a los medicamentos actualmente no se aplican a la melatonina. Es posible que no se evalúe la seguridad y eficacia de los productos de melatonina.Debido a la preocupación por la transmisión de virus a través de melatonina derivada de fuentes animales, no se debe administrar melatonina derivada de glándulas pineales de vaca u oveja.La melatonina es prácticamente no tóxica y casi no presenta efectos secundarios a corto plazo. Hasta el momento no se han realizado estudios para determinar si hay efectos secundarios a largo plazo. Sin embargo, hay informes de casos de pacientes que han tomado el suplemento durante años.La ingesta de suplementos de melatonina puede causar algunos efectos secundarios no deseados, especialmente en dosis altas (~más de 3 mg / día): fluctuaciones hormonales, irritabilidad, aumento de las alteraciones del sueño, incluidas pesadillas intensas y reducción del flujo sanguíneo (ver a continuación).

La melatonina exógena normalmente no afecta el perfil de melatonina endógena, simplemente avanza la fase de producción de melatonina endógena a tiempo si se toma a una hora apropiada del día.En individuos con trastornos autoinmunes, existe la preocupación de que la suplementación con melatonina pueda exacerbar los síntomas debido a la estimulación del sistema inmunitario.La melatonina puede causar somnolencia, por lo que se debe tener precaución al conducir, manejar maquinaria, etc. Cuando se toma varias horas antes de acostarse de acuerdo con la Curva de Respuesta de Fase para la melatonina en humanos, la dosis debe ser tan pequeña que no cause cansancio/somnolencia.

Las personas que experimentan intolerancia ortostática, una condición cardiovascular que resulta en una reducción de la presión arterial y el flujo sanguíneo al cerebro cuando una persona está de pie, pueden experimentar un empeoramiento de los síntomas al tomar suplementos de melatonina, sugiere un estudio en el Centro Médico Milton S. Hershey de la Facultad de Medicina de Penn State. La melatonina puede exacerbar los síntomas al reducir la actividad nerviosa en aquellos que experimentan la afección, según el estudio.

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