Picor y Dolor en Diálisis: Nuevos Enfoques para el Tratamiento del Prurito Urémico y las Piernas Inquietas

Resumen

Antecedentes: El prurito urémico (UP) y el síndrome de piernas inquietas (SPI) son quejas altamente prevalentes entre los pacientes con enfermedad renal terminal (ERT) sometidos a diálisis crónica. Estos síntomas crónicos molestos conducen a una disminución significativa de la calidad de vida (CV) y al aumento de la tasa de mortalidad. A pesar de sus características angustiosas, estos síntomas por lo general siguen siendo poco reconocidos por los proveedores de atención médica. Por lo tanto, la ingesta cuidadosa de la historia clínica y el tratamiento gradual son esenciales. Se ha demostrado que numerosos tratamientos farmacológicos y no farmacológicos ayudan a controlar estas 2 afecciones. Resumen: En esta revisión, discutimos los últimos hallazgos con respecto a UP y RLS entre pacientes con ESRD en diálisis de mantenimiento. También examinamos diferentes opciones de tratamiento en este grupo de pacientes. La mayoría de estos pacientes no tienen la oportunidad de recibir un trasplante de riñón y necesitan otros tratamientos para estos síntomas gravosos con el fin de mejorar su CV y pronóstico. Mensajes clave: La UP y la RLS son afecciones comunes pero infradiagnosticadas en pacientes con ERT en diálisis de mantenimiento que están relacionadas con una disminución de la CV de los pacientes y un pronóstico precario. La fisiopatología de estas afecciones aún no se comprende bien. Por lo tanto, todavía existen controversias sobre las opciones de tratamiento. El tratamiento de estas afecciones brinda la oportunidad de mejorar la CV relacionada con la salud y los resultados de los pacientes de diálisis.

© 2019 S. Karger AG, Basilea

Introducción

Los pacientes con enfermedad renal terminal (ERT) sometidos a diálisis de mantenimiento crónico experimentan con frecuencia síntomas físicos y psiquiátricos gravosos que afectan directamente su calidad de vida (CV). El prurito urémico (UP) y el síndrome de piernas inquietas urémico (SPI) son quejas frecuentes de este grupo de pacientes en comparación con las quejas de la población general . Sin embargo, con base en la evidencia, a pesar de las características abrumadoras y la alta frecuencia, estos síntomas siguen siendo poco reconocidos y poco tratados por los proveedores de diálisis . A la luz de las asociaciones significativas entre el SPI urémico y el UP con una mala CV y un mayor riesgo de mortalidad , el reconocimiento y el tratamiento de estos trastornos, especialmente en individuos sometidos a diálisis crónica, está fuertemente indicado. En esta mini revisión, discutimos los últimos hallazgos con respecto a UP y RLS entre pacientes con ESRD en diálisis de mantenimiento. También examinamos diferentes opciones de tratamiento en este grupo de pacientes. La mayoría de estos pacientes no tienen la oportunidad de recibir un trasplante de riñón y necesitan otros tratamientos para estos síntomas gravosos con el fin de mejorar su CV y pronóstico.

Síndrome Urémico de Piernas Inquietas

El Síndrome de piernas Inquietas se refiere a las quejas de una sensación desagradable en las piernas acompañada de una necesidad irresistible de moverlas. Los síntomas de este síndrome son circadianos y generalmente comienzan por la noche. Los síntomas del SPI empeoran durante los períodos de inactividad y descanso y se alivian de forma transitoria con el movimiento . La prevalencia estimada de SPI en la población general ha sido reportada del 3,9 al 15%. Entre los pacientes con ERT sometidos a diálisis de mantenimiento, la prevalencia de SPI oscila entre el 6 y el 60%, con mayor prevalencia en el sexo femenino . Además, se ha demostrado que el SPI urémico está asociado con la duración de la sesión de diálisis . Este aumento de la incidencia puede explicarse en parte por la inactividad durante la diálisis que exacerba o desencadena los síntomas del SPI.

Como el SPI puede provocar insomnio, se considera un trastorno del sueño separado. También se ha observado evidencia de atrofia muscular en el SPI urémico . Este síndrome se asocia con una disminución de la CV y un aumento de la prevalencia de ansiedad y depresión, especialmente entre los individuos sometidos a hemodiálisis (EH) . Además, se ha demostrado un aumento del riesgo de eventos cardio/cerebrovasculares y mortalidad en estos pacientes . El SPI urémico sigue siendo una condición clínica infradiagnosticada, y se requiere una mayor conciencia de los médicos.

Fisiopatología

La fisiopatología del SPI en la ERT sigue siendo poco conocida. De acuerdo con las hipótesis más aceptadas para el SPI, el metabolismo anormal del hierro en regiones cerebrales específicas contribuye a la disfunción dopaminérgica, la disfunción del sistema opiáceo central, los nervios periféricos dañados y la predisposición genética . Se observan anomalías subclínicas de los nervios periféricos en el SPI urémico . Las toxinas urémicas pueden servir como contribuyentes de RLS urémico, ya que este problema en la mayoría de los casos mejora después de un trasplante de riñón exitoso .

Se ha prestado especial atención a encontrar la base genética del SPI tanto en la población general como en los pacientes con ERT. En un metaanálisis, Schormair et al. se identificaron blancos moleculares potenciales en el SPI en individuos europeos. Informaron que MEIS1 (como regulador transcripcional, así como activador transcripcional, ubicado en 2p14), se confirmó como el factor de riesgo genético RLS más fuerte (O 1 * 92, IC del 95% 1·85-1·99). Anteriormente, Schormair et al. se demostró que el gen BTBD9 (se sabe que está involucrado en las interacciones proteína-proteína, ubicado en 6p21.2), se correlaciona con el SPI urémico en pacientes con ERT de Alemania y Grecia, contribuyendo así a la susceptibilidad genética al SPI en este grupo de pacientes .

Otro estudio sugirió posibles roles patológicos para la homocisteína y los niveles altos de hormona paratiroidea (PTH), lo que resulta en un desequilibrio del producto fosfato de calcio en pacientes con EH . Recientemente, se ha sugerido una correlación entre la proporción de proteína C reactiva (PCR)/albúmina, un biomarcador de la inflamación periférica y el estrés oxidativo, y el SPI .

El tratamiento del Síndrome de Piernas Inquietas Urémico

El tratamiento del SPI en pacientes con ERT sometidos a diálisis de mantenimiento sigue siendo un reto. Una mejor comprensión de la fisiopatología del SPI urémico mejoraría las estrategias de tratamiento. Sin embargo, el tratamiento se puede dividir en 2 enfoques generales; farmacológico y no farmacológico. Esta condición puede mejorar mediante el uso de tratamientos farmacológicos o no farmacológicos, o mediante una combinación de estos 2 enfoques.

Los enfoques no farmacológicos para el SPI urémico pueden mitigar eficazmente los síntomas. En la población general, los enfoques para mitigar el SPI incluyen mantener una buena higiene del sueño, disminuir el consumo de tabaco, alcohol y cafeína, aumentar el ejercicio y suspender cualquier medicamento que pueda exacerbar el SPI. Además, la estimulación transcraneal, la compresión neumática, las almohadillas vibratorias y la acupuntura están surgiendo como intervenciones para estudiar el SPI. La participación en programas de entrenamiento aeróbico no solo mejora la CV y mejora la gravedad del SPI urémico en pacientes con EH, sino que también disminuye la tasa de mortalidad . Además, una combinación de agonistas dopaminérgicos de dosis bajas con ejercicio sería una alternativa a los agonistas dopaminérgicos de dosis altas en estos pacientes . Un estudio multicéntrico, prospectivo, de cohortes de EH corta en el hogar con un seguimiento planificado de 12 meses por Jaber et al. mostró que las sesiones cortas de EH (6 sesiones por semana) después de 12 meses dieron como resultado una mejora significativa en la puntuación de gravedad de los síntomas del SPI y reducciones de los trastornos del sueño.

El tratamiento farmacológico del SPI urémico ha sido infravalorado. Los medicamentos más comúnmente recetados con los niveles más altos de evidencia a este respecto son la gabapentina y los agonistas dopaminérgicos no ergóticos, como el ropinirol, la rotigotina y el pramipexol. Estos agentes han sido aprobados tanto por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos como por la Agencia Europea de Medicamentos . Otros estudios han sugerido que el suplemento de vitamina C puede desempeñar un papel en el control del SPR por diferentes mecanismos; como antioxidante al disminuir la inflamación y aumentar la absorción de hierro del tracto gastrointestinal, la biodisponibilidad y el metabolismo del hierro. Sin embargo, el efecto beneficioso de la suplementación con hierro o eritropoyetina sobre el SPI urémico sigue siendo controvertido . Del mismo modo, las vitaminas E y C pueden aumentar la síntesis de dopamina . La sustitución de folato también puede mejorar el SPI urémico .

Además de todos los demás beneficios, el trasplante de riñón reduce los síntomas del SPI urémico . Existe evidencia de que la paratiroidectomía mejora el SPI en pacientes con EH . Sin embargo, esta observación se extrajo de un estudio de un solo centro, pequeño y sin enmascaramiento que debería probarse en otros entornos y diseños más rigurosos.

Prurito urémico

UP es otro síntoma desagradable común entre los pacientes con insuficiencia renal avanzada, incluidas las personas en diálisis de mantenimiento crónico. UP no se presenta con un patrón dermatomal distinguido y puede variar desde picazón localizada hasta picazón generalizada en toda la superficie corporal. Más del 40% de los pacientes sometidos a EH y >60% de los pacientes en diálisis peritoneal (DP) informan de esta afección crónica. Se ha informado de UP con más frecuencia entre los hombres . Este síntoma intrusivo se ha asociado con disminuciones en la CV relacionada con la salud y se asocia con depresión y aumento del riesgo de muerte . La UP también se asocia con mortalidad cardiovascular a 2 años en pacientes con EH de mantenimiento . A pesar de sus características angustiosas, este síntoma es poco reconocido por los proveedores de diálisis.

La manifestación clínica de UP puede variar significativamente en diferentes pacientes y con el tiempo. En general, UP es un picor discontinuo bilateral que es más intenso por las noches y puede interferir con el sueño normal. Por lo general, la UP persiste durante mucho tiempo (meses o años).

Esta afección se ha asociado con una menor adecuación de la diálisis , uso de dializadores de bajo flujo (frente a dializadores de alto flujo) , positividad al virus de la hepatitis C , niveles séricos de PCR más altos , niveles séricos de calcio y fósforo más altos , tabaquismo actual o reciente , edad avanzada , depresión subyacente y niveles elevados de ferritina .

Prurito urémico en Pacientes en Diálisis Peritoneal versus Hemodiálisis

Considerando las diferentes modalidades de diálisis, los determinantes, la prevalencia, la gravedad y los resultados de UP pueden diferir entre estos 2 grupos de pacientes en diálisis crónica. Un estudio de Min et al. demostró que la prevalencia y la intensidad de UP eran mayores en los pacientes con EP en comparación con los pacientes con EH. Sin embargo, sus resultados no mostraron ninguna correlación significativa entre UP y mortalidad por cualquier causa ni en la EH ni en la EP. Además, encontraron que la UP se relacionaba de forma independiente con los niveles de albúmina sérica en la EH y Kt/V total en la EP . Del mismo modo, el Estudio de Resultados de Diálisis y Patrones de Práctica reportó resultados similares con respecto a la relación entre los niveles de albúmina sérica y la intensidad de UP en pacientes con EH . Ko et al. se notificaron resultados similares en relación con la asociación entre el Kt/V inferior y la exacerbación de la UP en pacientes con EH. Un estudio prospectivo de cohortes realizado por Badiee Aval et al. informó que la UP en pacientes con EP tenía varios determinantes independientes, como una mayor ingesta de proteínas, una mayor duración de la diálisis, niveles sanguíneos más altos de PTH intacta y PCR más alta . Badiee Aval et al. reportaron que los niveles de aluminio en suero pueden estar asociados con el desarrollo de UP en pacientes con EH . Este estudio estaba limitado por un diseño transversal y también carecía de datos sobre la ingesta de aluminio en la dieta o en el agua.

Fisiopatología

La patogénesis exacta de UP sigue siendo desconocida. Se ha sospechado que varias sustancias son pruritógenos. Del mismo modo, la microinflamación se ha sugerido como una razón para UP. La UP persistente mejora después de la paratiroidectomía en pacientes con hiperparatiroidismo secundario no controlado. Esta observación llevó a la hipótesis de que la PTH puede desempeñar un papel en la patogénesis de la UP .

La xerosis cutis (piel anormalmente seca) es otro factor sospechoso de UP . El aumento de las concentraciones tisulares de vitamina A y microcalcificaciones metastásicas causadas por sales de calcio y magnesio como pruritógenos en UP han sido implicados y esta observación sigue siendo controvertida también . Investigadores de un centro de EH en Taiwán mostraron que el aumento de la concentración de plomo y aluminio en suero se correlaciona directamente con el aumento. La principal fuente de aluminio en pacientes con EH de mantenimiento es el agua utilizada para la solución de dializado y los aglutinantes de fosfato que contienen aluminio .

Los niveles elevados de PCR y las concentraciones relativamente elevadas de células T-Helper1 y de interleucina-6 en suero de pacientes con EH se han considerado factores microinflamatorios causantes de prurito . Badiee Aval et al. mostró una correlación entre la interleucina – 31 y la intensidad de UP . Debido a la falta de respuesta de HASTA antihistamínicos como agentes de tratamiento, el papel de la histamina es cuestionable .

La proliferación de los nervios mediadores del prurito se ha sugerido como otro mecanismo patógeno para la UP. El picor urémico mejora sustancialmente después de la aplicación oral del antagonista de los receptores de opioides µ, la naltrexona. Estas observaciones clínicas llevaron a la hipótesis de que una estimulación más intensa de los receptores opioides µ centrales por el aumento de endorfinas y el nivel de morfina endógena acumulado pueden ser causas de UP . Un estudio reciente evaluó los niveles séricos de neurotrofina-4 en pacientes urémicos con y sin prurito en comparación con sujetos control. Sus resultados mostraron una correlación significativa entre los niveles séricos de neurotrofina-4 y la gravedad de la UP .

Manejo del Prurito Urémico

El tratamiento de la UP sigue siendo un esfuerzo frustrante y no hay consenso sobre su manejo. La falta de terapias conocidas eficaces se debe a un conocimiento y una comprensión inadecuados de los mecanismos fisiopatológicos subyacentes. Se han probado varias modalidades de tratamiento empírico, incluidas las modalidades de tratamiento farmacológico, no farmacológico o combinado, y también se están estudiando nuevos agentes.

Los médicos recomiendan un manejo gradual de UP comenzando con la optimización de la modalidad de diálisis, la terapia de rehidratación de la piel y la nutrición. Considerando que la xerosis es una etiología fuerte del prurito en pacientes con ERT, la terapia diaria de rehidratación cutánea con emolientes debe considerarse una modalidad de tratamiento basal . La modificación de la prescripción de la EH se ha sugerido como un enfoque razonable para el manejo de UP. La HD de alto flujo, la hemodiafiltración con hemoperfusión y la HD de alta permeabilidad son alternativas de HD que pueden aliviar significativamente . Otra alternativa ha sido la reducción de los niveles de PTH en pacientes con PTH alta y, por lo tanto, la optimización de los niveles de calcio y fósforo . Se ha notificado que la fototerapia ultravioleta B es una terapia complementaria eficaz entre los pacientes con DP con UP refractaria. Sin embargo, el aumento del riesgo de neoplasias cutáneas a largo plazo debe considerarse otro efecto adverso grave . Una revisión sistemática y metanálisis de Badiee Aval et al. se confirmó la eficacia de la acupuntura y la acupresión como terapia alternativa en el tratamiento de UP que no responde a otros tratamientos.

Sobre la base de diferentes estudios, los anticonvulsivos gabapentina y pregabalina, al actuar centralmente sobre la proteína alfa2-delta, una subunidad auxiliar de canales de calcio dependientes de voltaje, son 2 medicamentos viables para el manejo de UP . Con base en una hipótesis que considera un desequilibrio entre las actividades de los receptores opioides µ y kappa de acción mayoritariamente antagonista a favor de la activación de los receptores µ, se recomendó la aplicación del agonista kappa Nalfurafina para el tratamiento del picor urémico. Los resultados de una revisión sistemática y un metanálisis mostraron el efecto antipruriginoso de este medicamento en el manejo del picor urémico. Sin embargo, el insomnio es un efecto secundario de este agente que dificulta su aplicación para tratar el picor urémico .

Teniendo en cuenta la inflamación como etiología, se ha notificado la eficacia de Montelukast, un antagonista de los receptores de leucotrienos, sobre todo en el picor refractario . Además, el antidepresivo sertralina, mediante la modulación de marcadores inflamatorios y citoquinas, se ha propuesto como una opción para controlar el picor urémico. El hecho de que no haya necesidad de ajustar la dosis en pacientes con ERT hace que la sertralina sea una opción para manejar este problema . Además, los ungüentos inmunosupresores tópicos con tacrolimus y pimecrolimus revelaron una reducción de la intensidad de UP . El cromolín sódico, al estabilizar los mastocitos, se ha demostrado como otra opción para reducir la intensidad. Se han estudiado aceites naturales, capsaicina, cúrcuma y agentes herbales para controlar el picor urémico . Sin embargo, el tratamiento definitivo para la UP refractaria sería el trasplante de riñón.

Conclusión

Los pacientes con ERT con frecuencia se ven afectados por síntomas crónicos y problemas que tienen un impacto negativo en su CV relacionada con la salud y provocan falta de sueño. RLS y UP son 2 quejas principales que con frecuencia se superponen y coexisten. A pesar de su alta prevalencia, estos síndromes a menudo son pasados por alto por los proveedores de atención médica. Por lo tanto, obtener una historia clínica cuidadosa es crucial para reconocer y tratar estas afecciones. Teniendo en cuenta los recursos disponibles, los proveedores deben abordar el tratamiento en función de la preferencia del paciente, las posibles interacciones entre los medicamentos y las reacciones adversas a los medicamentos. Los métodos de tratamiento mencionados en esta revisión pueden ser escalonados y pueden variar desde alentar modificaciones de comportamiento, enfoques no farmacológicos y farmacológicos. Los enfoques de tratamientos escalonados pueden comenzar con terapias no farmacológicas. Los siguientes pasos de las terapias farmacológicas deben tener en cuenta la gravedad de los síntomas, el impacto de los síntomas y los efectos secundarios, junto con la preferencia del paciente. Están surgiendo nuevos enfoques farmacológicos y no farmacológicos para abordar la UP y el RLS entre los pacientes en diálisis de mantenimiento.

Declaración de divulgación

M. L. U. se ha desempeñado como Presidente del IDMC para los ensayos Cara sobre la eficacia de los agentes en la picazón urémica.

Fuentes de financiación

No se recibió financiación para este estudio.

Contribuciones de autor

S.A., M.-E. R. y M. L. U.: diseño de la obra, revisión crítica del manuscrito para el contenido intelectual importante.

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