La mayoría de las mutaciones del gen del LMNA afectan al corazón, causando una miocardiopatía dilatada, generalmente con defecto de conducción y arritmia ventricular, con o sin afectación del músculo esquelético. Aunque se trata de una enfermedad relativamente rara, los cardiólogos deben ser conscientes de las laminopatías (enfermedades causadas por mutaciones en el gen LMNA) debido a su curso particularmente agresivo en comparación con la mayoría de las otras miocardiopatías, y debido al beneficio de la implantación temprana de desfibriladores y marcapasos.
¿Qué son las proteínas Laminadas?
Las láminas son proteínas de filamentos intermedios de tipo V que son capaces de polimerizar y formar la lámina nuclear, una malla organizada que se encuentra entre la membrana nuclear interna y la cromatina (véase la Figura 1).1-6 Láminas de tipo A, p. ej. la lámina A y la lámina C, junto con las láminas de tipo B, son los constituyentes de la lámina nuclear y las isoformas de la lámina A y C están codificadas por el gen LMNA a través de empalmes alternativos (ver Figura 2). El gen LMNA está localizado en el cromosoma 1q21.2-q21.3, abarca aproximadamente 24 kb y está compuesto por 12 exones que codifican cuatro isoformas de lámina (A, AΔ10, C y C2). Las dos isoformas principales lamina A y C son idénticas para sus primeros 566 aminoácidos, pero difieren por sus dominios C-terminales.7 Lamina A se sintetiza inicialmente como un precursor, la prelamina A, con 98 aminoácidos únicos C-terminales. La prelamina A es farnesilada en el residuo de cisteína de una caja CaaX C-terminal y luego es procesada endoproteolíticamente por la proteasa ZMPSTE24 (homólogo de metaloproteasa de zinc Ste24) eliminando los últimos 18 aminoácidos para producir la lámina A madura (74 kDa). La lámina C (65 kDa) tiene seis aminoácidos únicos C-terminales y no se modifica post-translacionalmente por farnesilación. La lámina A y la lámina C (en adelante, la lámina A / C) se expresan en células somáticas diferenciadas terminales, pero carecen de embriones tempranos. Por el contrario, las láminas de tipo B codificadas por diferentes genes (LMNB1 y LMNB2) también están presentes en células indiferenciadas.
El dominio de varilla central de láminas es un núcleo alfa-helicoidal altamente conservado de aproximadamente 360 residuos que impulsa las interacciones entre dos cadenas de proteínas de láminas para formar un dímero de bobina enrollada. Las láminas A / C se ensamblan para formar polímeros de cabeza a cola que, junto con las láminas de tipo B, constituyen la lámina nuclear. Una de las funciones de la lámina es proporcionar soporte estructural al núcleo y mantener la integridad mecánica de las células mediante la vinculación del nucleoesqueleto al citoesqueleto.8 Otros estudios también apoyan un papel complejo de las láminas en la función de los poros nucleares, la organización de la cromatina, la replicación del ADN y la regulación transcripcional 9,10 (ver Figura 1).
Mutaciones en Lamin A/C y Descripción general de los Diversos Fenotipos
Se han identificado más de 450 mutaciones diferentes en el gen LMNA y pueden causar una amplia variedad de enfermedades distintas y dispares que involucran músculo estriado (miocardiopatía dilatada, miopatías esqueléticas), tejido adiposo (síndromes de lipodistrofia), nervio periférico (neuropatía Charcot-Marie-Tooth) o múltiples sistemas con envejecimiento acelerado (progerias).
Laminopatías del Músculo estriado
La historia de la laminopatía comenzó en 1999,cuando identificamos la primera mutación del gen LMNA, 11 en pacientes afectados por distrofia muscular autosómica dominante de Emery-Dreifuss (DMD), caracterizada por una tríada de contracturas tendinosas tempranas (codos, tendones de Achille, columna vertebral), debilidad/desgaste muscular con una distribución predominantemente humero-peroneal, y cardiomiopatía dilatada/defecto de conducción. Posteriormente, se identificaron mutaciones en el LMNA en pacientes con miocardiopatía dilatada y defecto de conducción (MCD-EC), similares a la DMD, pero con compromiso muscular esquelético mínimo o nulo.12 Poco después, se notificaron mutaciones en el LMNA en pacientes con distrofia muscular de la faja de las extremidades tipo 1B (LGMD1B) 13,que comparten las características cardíacas de la DMEM, pero debilidad/emaciación muscular que afecta predominantemente a los músculos de la faja pélvica y escapular, y ninguna contractura de tendón o es leve. Más recientemente, se identificaron mutaciones en el LMNA en formas congénitas de distrofia muscular (DMC-L) con inicio antes de los dos años de edad y evolución hacia insuficiencia respiratoria grave.14
Laminopatías de Otros tejidos
La principal entidad de las laminopatías de tejido adiposo es la lipodistrofia parcial familiar de tipo Dunnigan (DLPP), caracterizada por una distribución anormal de la grasa subcutánea (pérdida en las extremidades y acumulación en el cuello y la cara), síndrome metabólico con resistencia a la insulina, hipertrigliceridemia y, a veces, diabetes tipo 2. La laminopatía de los nervios periféricos está relacionada con una forma recesiva de neuropatía axonal de Charcot-Marie-Tooth, caracterizada por desgaste/debilidad muscular distal y ausencia de reflejos osteotendinosos debido a degeneración axonal. Las laminopatías de envejecimiento acelerado están representadas principalmente por el síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford, un trastorno extremadamente raro con un envejecimiento prematuro segmentario que evita el cerebro, con sujetos que mueren a una edad media de 13 años a causa de una enfermedad cardiovascular (aterosclerosis). Otros síndromes poco frecuentes o superpuestos se han relacionado con mutaciones en el LMNA, como la displasia mandibuloacral (MAD), el síndrome de Werner atípico y la dermopatía restrictiva.15
Laminopatías y Heterogeneidad Genética
Aparte de la gran pleiotropía fenotípica, también hay una gran variabilidad genética con más de 450 mutaciones diferentes identificadas en el gen LMNA, todas las publicadas están disponibles en la base de datos de mutaciones UMD-LMNA en www.umd.be/LMNA. Se reportan todos los tipos de mutaciones:16 mutación sin sentido que es el mecanismo más frecuente (72% de las 301 mutaciones en el LMNA publicadas por primera vez), inserción/deleción dentro del marco (9 %), inserción/deleción fuera del marco (9 %), mutaciones en el sitio de empalme (7 %) y mutaciones sin sentido (5%). Las relaciones genotipo-fenotipo se entienden de forma incompleta. Sin embargo, las mutaciones que afectan a tejidos distintos del músculo estriado generalmente están relacionadas con residuos de aminoácidos específicos o exones específicos (ver Figura 2). Por el contrario, las mutaciones relacionadas con el músculo estriado (el 68% son mutaciones sin sentido) se distribuyen a lo largo de todo el gen sin relaciones claras o puntos calientes para las diversas entidades clínicas cardíacas/esqueléticas. Además, las tres entidades clínicas cardiaco-esqueléticas (DMD, DCM-CD, LGMD1B) pueden coexistir dentro de una misma familia.17,18 Curiosamente, en línea con informes anteriores19,el análisis de la base de datos UMD-LMNA de pacientes con fenotipo cardíaco reveló que el 33% de los pacientes con enfermedad cardíaca aislada portan mutaciones que conducen a proteínas truncadas (sin sentido, ins/del fuera de marco, sitio de empalme), mientras que solo el 8% de los pacientes con defectos cardíacos y esqueléticos portan este tipo de mutaciones.
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Manifestaciones Cardíacas de Laminopatías
Entidades Clínicas Cardíacas
Además de las tres principales enfermedades descritas inicialmente con mutación en el LMNA y expresión cardíaca, distrofia muscular de Emery-Dreifuss (DMD), miocardiopatía dilatada y defecto de conducción( MCD-CD), distrofitomuscular de tipo 1B (LGMD1B), posteriormente se asociaron entidades adicionales con la gene. Estos muy pocos reportes están relacionados con MCD y fibrilación auricular temprana20,21 aneurisma apical izquierdo sin defecto de conducción 22,no compactación del ventrículo izquierdo 23 MCD y miocardiopatía del cuádriceps 24,forma hereditaria de fibrosis miocárdica de inicio temprano25 y miocardiopatía arritmogénica del ventrículo derecho.También se han descrito 26 fenotipos superpuestos, así como fenotipos distintos dentro de una familia dada,17,18,21,24,27-29 por lo que sería más apropiado considerar la expresión cardíaca global de las laminopatías con sus principales características (miocardiopatía dilatada, defecto de conducción y arritmia ventricular), con o sin afectación del músculo esquelético.
Herencia y Prevalencia de Mutaciones en el LMNA
El modo de herencia de las laminopatías cardíacas es autosómico dominante (50% de riesgo de transmisión a la descendencia). La penetrancia, o porcentaje de expresión cardíaca en portadores de mutaciones, no se evaluó completamente, pero parece muy alta y se estimó que era del 100% a la edad de 60 años en un estudio.30 Estudios excepcionales reportaron pacientes homocigotos o digenismo, asociados con fenotipo muy temprano y grave.31-34 El LMNA es uno de los genes más frecuentes implicados en la miocardiopatía dilatada. En el estudio más grande de 324 pacientes con MCD, la prevalencia de la mutación del LMNA fue de 7,5% en los casos familiares y 3.6 % en casos esporádicos, aunque la importancia de algunas variantes no estaba clara (en ausencia de segregación en la familia).35 Ningún criterio clínico puede distinguir la MCD relacionada con el gen LMNA de otras causas genéticas o no genéticas. Sin embargo, se sugirieron algunos predictores clínicos de mutación del LMNA en pacientes con MCD: presencia de compromiso del músculo esquelético, arritmia supraventricular, defecto de conducción, ventrículo izquierdo ligeramente dilatado, independientemente de los antecedentes familiares.36,37 De hecho,la prevalencia de mutaciones en el LMNA aumentó a ~30% en pacientes con MCD y defecto de conducción37,38,pero fue muy rara en pacientes con DCM21, 37 aislado o fibrilación auricular aislada.La creatina-cinasa sérica está aumentada solo en una parte de los portadores de mutaciones (< 30%), con una elevación leve (generalmente el doble del valor normal) y no se considera un predictor fuerte de mutación en el LMNA.12,17,36,37
Complicaciones cardíacas
Las principales características cardíacas se describieron en el estudio princeps sobre MCD y defecto de conducción relacionado con mutaciones en el LMNA.12 de los 39 pacientes con enfermedad cardíaca (edad media de inicio 38 años, rango de 19 a 53) de cinco familias, 34 pacientes (87 %) tenían bloqueo auriculoventricular (CVA) o disfunción del nódulo sinusal, 23 (59 %) tenían fibrilación auricular o aleteo y 25 (64 %) tenían MCD (trasplante de corazón en seis). Cabe destacar que a 21 pacientes (54 %) se les implantó un marcapasos debido a un defecto de conducción significativo. En este estudio, 20 parientes adicionales eran portadores de mutaciones, pero sin anomalías cardíacas, todos menores de 30 años. Las características clínicas se recopilaron en un metaanálisis de 299 portadores de mutaciones de familias con MCD, DMD o LGMD1B. 40 La arritmia (defecto de conducción, arritmia supraventricular o ventricular) se produjo al principio de la vida (2 niños <10 años) y fue muy penetrante: el 74% en los de 20 a 30 años y el 92% en los de más de 30 años (ver Figura 3). El ECG inicial típico muestra una amplitud de onda P baja, prolongación del intervalo PR y una duración normal del QRS. El marcapasos se implantó en el 3% de los pacientes de 10 a 20 años de edad y luego aumentó al 44% de los pacientes después de los 30 años de edad. La insuficiencia cardíaca se notificó a una edad posterior, en el 10% de los pacientes <30 años de edad, y aumentó progresivamente hasta el 64% de los pacientes mayores de 50 años. La arritmia ventricular se sugirió como bastante frecuente en este metanálisis, ya que casi la mitad de las muertes súbitas (16 pacientes o 46 %) ocurrieron en pacientes con un marcapasos.40 Estudios pequeños posteriores o informes de casos observaron que la arritmia ventricular o la terapia de desfibrilador adecuada pueden ocurrir antes de la disfunción miocárdica/MC41,42 y, a veces, como la primera manifestación cardíaca antes del defecto de conducción.43,44 Una mutación en LMNA en particular (c.908-909delCT) se sugirió que se asociaba con una progresión rápida del defecto de conducción y muerte súbita temprana.27
Muerte cardíaca
El curso clínico de las laminopatías se caracteriza por un mal pronóstico y una alta tasa de eventos cardíacos mayores. En una cohorte de 105 pacientes con MCD, la supervivencia acumulada fue significativamente peor en los portadores de mutación en el LMNA en comparación con los no portadores.36 A la edad de 45 años, el 55% de los portadores de mutaciones tuvieron muerte cardiovascular o trasplante de corazón, en comparación con el 11% de los no portadores (p=0,0001 para la comparación de supervivencia acumulada global). En el metaanálisis de 299 portadores de mutaciones en el LMNA, se observó muerte cardíaca en 76 pacientes (media de edad de 46 años) y la muerte súbita fue más prevalente que la muerte por insuficiencia cardíaca (46% de las muertes cardíacas versus 12%, respectivamente).40 Curiosamente, la muerte súbita fue similar en pacientes con fenotipo cardíaco aislado y en pacientes con fenotipo cardíaco y músculo esquelético.40 Recientemente, informamos de un estudio multicéntrico que examinó cuidadosamente el pronóstico de 269 portadores europeos de mutaciones en el LMNA durante una mediana de seguimiento (FU) de 43 meses.45 Este estudio retrospectivo confirmó el alto riesgo de arritmia ventricular: 18% de los pacientes desarrollaron muerte súbita, reanimación o terapia desfibriladora adecuada. En pacientes con un desfibrilador implantado al inicio, la tasa de tratamiento adecuado durante la FU fue del 13% al año en prevención secundaria y del 8% al año en prevención primaria. En conjunto, la muerte cardíaca por muerte súbita fue, sin embargo, menor que la muerte cardíaca por insuficiencia cardíaca (31 frente al 47%, respectivamente).45
Predicción de muerte cardíaca
Pocos estudios examinaron el papel predictivo de las características cardíacas y no cardíacas en el pronóstico de los portadores de mutaciones. Nuestro estudio monocéntrico de 94 portadores de mutaciones italianas durante un FU de 57 meses identificó dos factores de riesgo independientes para eventos cardíacos totales: NHYA clase III a IV y deportes competitivos altamente dinámicos durante ≥10 años.30 En el mismo estudio, el tipo de mutación dentro del gen LMNA (mutaciones en el sitio de empalme) y los antecedentes de deportes competitivos fueron factores de riesgo independientes de muerte cardíaca súbita (MSC). En un estudio de 19 portadores de mutación con defecto de conducción que requerían un marcapasos, pero fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) normal, se implantó de forma sistemática un desfibrilador cardioversor y ocho pacientes (42 %) recibieron una terapia de desfibrilador adecuada durante un FU de 34 meses, lo que sugiere el implante de desfibrilador en presencia de un defecto de conducción significativo.42 Sin embargo, no se encontró que el defecto de conducción significativo fuera un factor de riesgo en dos cohortes más grandes de 94 y 269 pacientes.30,45 El examen electrofisiológico y la taquicardia ventricular inducible no fueron un factor de riesgo para MS en el estudio de 19 pacientes.42 Recientemente, el estudio de 269 portadores de mutaciones se centró específicamente en la predicción de la MSC.Se identificaron cuatro factores de riesgo independientes y acumulativos de arritmia ventricular maligna (MSC, reanimación, terapia desfibriladora adecuada) (ver Figura 4): FEVI <45% en el primer contacto clínico, taquicardia ventricular no sostenida, sexo masculino y un mecanismo específico de mutación en el LMNA (mutación no sin sentido: ins-del / truncado o mutaciones que afectan el empalme). No se produjo arritmia ventricular maligna en pacientes con cero o un factor de riesgo, por lo que se sugiere el implante de desfibrilador en presencia de al menos dos de estos factores de riesgo.45
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Fisiopatología
La comprensión de cómo las mutaciones en un gen, el LMNA, que codifica proteínas expresadas en todas partes, la lámina A/C, podrían dar lugar a defectos que afectan específicamente al miocardio, sigue siendo hasta ahora un desafío sin resolver. Numerosos estudios han intentado resolver este rompecabezas mecánico utilizando tejidos y / o células disponibles de pacientes mutados o varios modelos celulares y animales que se han creado en un intento de fenocopiar el contexto de la enfermedad humana.46
La expresión de lámina A/C explorada en varios tejidos cardíacos explantados de pacientes portadores de mutaciones en el LMNA sin sentido reveló una reducción del nivel de lámina A/C, es decir, insuficiencia haplo en los núcleos de cardiomiocitos.17,37 Esto se debe a la degradación del ARNm mutado que lleva un codón de parada prematuro a través de la vía de desintegración mediada por el sentido no o a la degradación de la lámina truncada correspondiente A/C por el proteasoma.47 En cuanto a las mutaciones sin sentido, los niveles de expresión de la lámina A/C pueden variar de normales a reducidos, subyacentes en esos casos al efecto negativo dominante de la proteína mutada.37 Recientemente, analizamos la expresión génica cuantitativa del LMNA en 311 pacientes con MCD y observamos que la expresión del ARNM del LMNA de sangre periférica y miocardio se redujo en pacientes con MCD con mutación del LMNA (p<0,001).Por lo tanto, la reducción del nivel de expresión de ARNm en sangre podría ser un nuevo biomarcador potencial predictivo de laminopatías cardíacas. Los análisis ultraestructurales de corazones explantados portadores de diferentes mutaciones revelaron alteraciones focales y formación de burbujas en las membranas nucleares de los cardiomiocitos.37 Estas anormalidades nucleares estructurales están asociadas con un posicionamiento cromosómico alterado y una expresión génica anormal.Se ha explorado la patogenicidad de varias variantes de ARNM sin sentido y se han desmostrado agregados intranucleares anormales cuando se sobreexpresan en contexto heterólogo, como células Hela 50 o mioblastos C2C12.39
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Para profundizar en los mecanismos fisiopatológicos, se han creado numerosos modelos murinos.46 Ratones que carecen de lámina A / C (Lmna-/-) muestran distrofia muscular, miocardiopatía dilatada, signos de neuropatía axonal, reducción del tejido adiposo y mueren a las ocho semanas de edad.51-53 Los ratones heterocigotos Lmna+/ -, que expresan el 50% de la lámina A/C, desarrollan arritimias y defectos de conducción a las 10 semanas de edad, en relación con la apoptosis del tejido de conducción, desarrollan una dilatación ventricular leve a un año de edad y el 20% de ellos mueren a los ocho meses de edad.6,54 La investigación de las vías de mecanotransducción reveló una red de desmina anormal y una transmisión de fuerza defectuosa
en ratones Lmna-/- y Lmna+/ -, asociados en este último con una respuesta hipertófica reducida después de la contracción transaórtica.52,55 Los ratones knock-in KI-LmnaH222P, que reproducen la mutación LMNA p. His222Pro identificada en pacientes con DMAE, desarrollaron distrofia muscular y MCD-CD similares a la condición humana,56 en estado homocigoto. Análisis de microarray de la expresión génica cardíaca realizado en la incipiencia de los defectos cardíacos, activación anormal desmostrada de varias ramificaciones de la cascada de quinasas MAP (ERK1/2, JNK, p38a) y de la vía de señalización AKT, vinculando la mutación con disfunción contráctil y fibrosis miocárdica.57-59 Se creó otro modelo knock-in para estudiar el DCM-CD, el KI-LmnaN195K, que reproduce una mutación del LMNA relacionada con el DCM-CD. Los ratones homocigotos desarrollaron DCM-CD con una distrofia muscular mínima o nula y murieron a los tres meses debido a una arritmia. El factor de transcripción Hf1b / Sp4 y la conexina 40 y 43 fueron mal expresados / mal localizados en corazones mutantes. En cuanto a los ratones noqueados, la desmina mostró una organización anormal.60
En conjunto, estas observaciones sugieren que las mutaciones en el LMNA pueden causar cardiomiopatía por haploinsuficiencia y/o efecto negativo dominante, alterando la organización interna del cardiomiocito y / o alterando la expresión génica de factores transcipcionales y proteínas involucradas en diversas vías de señalización, todas esenciales para el desarrollo, el envejecimiento y la función cardíacos normales.
Perspectiva terapéutica
Aunque la fisiopatología de las laminopatías cardíacas aún no se ha dilucidado completamente, los análisis de los modelos de ratón que fenocopian la enfermedad humana permitieron probar varios abordajes terapéuticos. El primer enfoque probado ha sido farmacológico. Los inhibidores de diferentes ramificaciones de las vías MAPK y AKT en los ratones KI-LmnaH222P no solo retrasan el inicio, sino que también ralentizan la progresión de la enfermedad cardíaca.57,61-64 Dado que algunos inhibidores de MAPK se han probado en humanos durante ensayos clínicos para otras indicaciones, su eficacia y seguridad en laminopatía merecían más investigaciones. El sensibilizante al calcio también tiene efectos beneficiosos sobre la función contráctil y aumenta la supervivencia de los ratones.65
Otro enfoque posible es la terapia génica. De hecho, recientemente se ha informado de la combinación de enfoques basados en células madre con tecnologías de edición de genes para la laminopatía y representa una estrategia terapéutica atractiva.66 La corrección génica homóloga basada en la recombinación de múltiples mutaciones en LMNA utilizando vectores adenovirales dependientes colaboradores (HDAdVs) demostró un método altamente eficiente y seguro para corregir mutaciones en células madre pluripotentes inducidas por humanos (hiPSC).66 El rápido avance del campo de la hIPSC67 conducirá sin duda a enfoques terapéuticos innovadores en un futuro próximo.
Finalmente, la mejora en el manejo terapéutico podría provenir del tratamiento muy temprano con medicamentos ya utilizados en humanos con insuficiencia cardíaca. Diseñamos el ensayo preclínico de portadores de mutaciones de familias con miocardiopatía dilatada e inhibidores de la ECA (PRECARDIA), que es un ensayo multicéntrico aleatorizado doble ciego (perindopril versus placebo) propuesto a participantes sin disfunción sistólica significativa, pero que son portadores de mutaciones de familias con miocardiopatía dilatada (sea cual sea el gen subyacente) con el fin de retrasar o prevenir la disfunción sistólica. La inscripción de los participantes está en curso.68
Mensajes clave para el cardiólogo
La identificación de mutaciones en el gen del LMNA en la práctica clínica está aumentando rápidamente, por lo que los cardiólogos se enfrentan cada vez con más frecuencia a preguntas difíciles sobre el manejo óptimo de los pacientes y familiares. La siguiente sección resume brevemente la gestión que proponemos, que refleja nuestra visión personal y se basa en los datos disponibles y nuestra experiencia.
¿Cuándo debe el Cardiólogo Sospechar una Laminopatía?
El diagnóstico debe sospecharse en un paciente con MCD y defecto de conducción (bloqueo auriculoventricular o disfunción del nódulo sinusal) o MCD y anormalidad del músculo esquelético (debilidad/emaciación muscular, contracturas tendinosas, aumento del nivel de creatina-cinasa) o MCD precedido (pocos años antes) de arritmia surpa-ventricular o ventricular, cualquiera que sea el contexto familiar (forma familiar o esporádica).
¿Cómo podemos Confirmar una Laminopatía?
El diagnóstico, cuando se sospecha debido a los criterios anteriores, debe confirmarse mediante pruebas genéticas con el análisis del gen LMNA. Cuando el análisis convencional de secuencia directa de LMNA no identifica una mutación en pedigríes sugestivos, se pueden discutir estrategias alternativas como la amplificación de sonda dependiente de ligadura múltiple para detectar grandes reordenamientos de genes.69 Los diagnósticos diferenciales incluyen otros genes como SCN5A, desmina, DMPK (Steinert), distrofina y genes desmosómicos.
¿Cuál es el Curso Clínico de una laminopatía?
La enfermedad se asocia a un mal pronóstico, relacionado con insuficiencia cardíaca y muerte cardíaca súbita (causada por defecto de conducción o arritmia ventricular). La primera expresión cardíaca incluye defecto de conducción (BAV tipo 1) o arritmia supraventricular, generalmente entre 20 y 30 años de edad. La MCD es común entre los 30 y los 50 años de edad. La arritmia ventricular puede ocurrir en varias etapas de la enfermedad. La debilidad o desgaste del músculo esquelético puede estar ausente o puede ocurrir en una etapa tardía. Un sujeto puede desarrollar solo una parte de las características y la expresión cardíaca o la cronología pueden ser diferentes entre los parientes dentro de una familia dada.
¿Cuál es el Cribado que se puede proponer a los Pacientes y a los Familiares?
El diagnóstico en un paciente debe llevar a un examen cardíaco regular que incluya electrocardiograma (ECG), ecocardiografía, Holter-ECG y pruebas de esfuerzo. El examen del músculo esquelético y la dosis de creatina-cinasa también están garantizados. El examen cardíaco, o prueba genética predictiva, se propone a todos los parientes de primer grado dentro de la familia (de 10 a 12 años de edad).70
¿Cuál es la Terapéutica que debería proponerse actualmente?
Se debe desaconsejar el deporte competitivo en todos los portadores de mutaciones en el LMNA, cualquiera que sea el estadio de la enfermedad y la presencia de anomalías cardíacas. La disfunción sistólica miocárdica, la arritmia supraventricular y el defecto de conducción deben ser examinados regularmente y llevar a un tratamiento inespecífico (sin indicación específica para el implante de marcapasos, por ejemplo), excepto el uso cuidadoso de fármacos con efecto cronotrópico negativo en ausencia de marcapasos. Por el contrario, existe un riesgo elevado y precoz de arritmia ventricular. El desfibrilador cardioversor se puede proponer en presencia de dos criterios entre los cuatro siguientes: FEVI <45 %, taquicardia ventricular no sostenida, sexo masculino y mutación en el LMNA sin sentido. Si solo están presentes el género masculino y la mutación del LMNA sin sentido, la situación no es suficiente para proponer un desfibrilador. Aunque con poca evidencia, también parece posible proponer el implante de desfibrilador en presencia de un defecto de conducción significativo que requiera un implante de marcapasos.
