El enlace C-Li en reactivos de organolitio está altamente polarizado. Como resultado, el carbono atrae la mayor parte de la densidad electrónica en el enlace y se asemeja a un carbanión. Por lo tanto, los reactivos organolitio son fuertemente básicos y nucleofílicos. Algunas de las aplicaciones más comunes de los reactivos de organolitio en síntesis incluyen su uso como nucleófilos, bases fuertes para la desprotonación, iniciadores para la polimerización y material de partida para la preparación de otros compuestos organometálicos.
Como nucleófilos,
Reacciones de carbolitiaeditar
Como nucleófilos, los reactivos de organolitio experimentan reacciones de carbolitia, en las que el enlace carbono-litio se agrega a través de un enlace doble o triple carbono-carbono, formando nuevas especies de organolitio. Esta reacción es la reacción más empleada de compuestos organolitianos. La carbolitiación es clave en los procesos de polimerización aniónica, y el n-butilitio se utiliza como catalizador para iniciar la polimerización de estireno, butadieno o isopreno o mezclas de los mismos.
Otra aplicación que aprovecha esta reactividad es la formación de coumbounds carbocíclicos y heterocíclicos por carbolitiación intramolecular. Como una forma de ciclización aniónica, las reacciones de carbolitiación intramolecular ofrecen varias ventajas sobre la ciclización radical. En primer lugar, es posible que las especies de organolitio cíclico del producto reaccionen con electrófilos, mientras que a menudo es difícil atrapar un intermediario radical de la estructura correspondiente. En segundo lugar, las ciclizaciones aniónicas son a menudo más específicas regio y estereoespecíficas que la ciclización radical, particularmente en el caso de los 5 – hexenilos. La carbolitiación intramolecular permite la adición de alquilo, vinilitio a enlaces triples y enlaces dobles sustituidos monoalquílicos. Los aryllitiums también pueden someterse a adición si se forma un anillo de 5 miembros. Las limitaciones de la carbolitiación intramolecular incluyen la dificultad de formar anillos de 3 o 4 miembros, ya que las especies de organolitio cíclico intermedio a menudo tienden a experimentar aberturas de anillos. A continuación se muestra un ejemplo de reacción de carbolitiación intramolecular. Las especies de litio derivadas del intercambio de litio-halógeno se ciclaron para formar el vinilitio a través de un cierre de anillo de 5 exo-trigonometría. La especie de vinilitio reacciona más con los electrofilos y produce compuestos funcionalizados de ciclopentilideno.
Adición a compuestos carboniloseditar
Los reactivos organolitio nucleofílicos pueden agregarse a enlaces dobles carbonílicos electrofílicos para formar enlaces carbono-carbono. Pueden reaccionar con aldehídos y cetonas para producir alcoholes. La adición procede principalmente a través de la adición polar, en la que la especie organolitio nucleofílica ataca desde la dirección ecuatorial, y produce el alcohol axial. La adición de sales de litio como LiClO4 puede mejorar la estereoselectividad de la reacción.
Cuando la cetona se ve obstaculizada sterically, el uso de reactivos Grignard a menudo conduce a la reducción del grupo carbonilo en lugar de la adición. Sin embargo, es menos probable que los reactivos de alquilitio reduzcan la cetona, y pueden usarse para sintetizar alcoholes sustituidos. A continuación se muestra un ejemplo de adición de etilitio a la adamantona para producir alcohol terciario.
Los reactivos de organolitio también son mejores que los reactivos de Grignard en su capacidad de reaccionar con ácidos carboxílicos para formar cetonas. Esta reacción se puede optimizar controlando cuidadosamente la cantidad de adición de reactivo de organolitio, o usando cloruro de trimetilsililo para apagar el exceso de reactivo de litio. Una forma más común de sintetizar cetonas es mediante la adición de reactivos de organolitio a las amidas Weinreb (amidas N-metoxi-N-metilo). Esta reacción proporciona cetonas cuando los reactivos de organolitio se utilizan en exceso, debido a la quelación del ion de litio entre el oxígeno N-metoxi y el oxígeno carbonílico, que forma un intermedio tetraédrico que colapsa en el trabajo ácido.
Los reactivos de organolitio también reaccionan con dióxido de carbono para formar, después del análisis, ácidos carboxílicos.
En el caso de sustratos de enona, donde dos sitios de adición nucleofílica son posibles (adición 1,2 al carbono carbonílico o adición conjugada 1,4 al carbono β), las especies de organolitio más reactivas favorecen la adición 1,2, sin embargo, hay varias formas de impulsar reactivos de organolitio para experimentar adición conjugada. En primer lugar, dado que es probable que el aducto 1,4 sea la especie termodinámicamente más favorable, la adición conjugada se puede lograr a través del equilibrio (isomerización de los dos productos), especialmente cuando el nucleófilo de litio es débil y la adición de 1,2 es reversible. En segundo lugar, la adición de ligandos donantes a la reacción forma especies de litio heteroátomo estabilizadas que favorecen la adición conjugada de 1,4. En un ejemplo, la adición de bajo nivel de HMPA al disolvente favorece la adición de 1,4. En ausencia de ligando donante, el catión de litio está estrechamente coordinado con el átomo de oxígeno, sin embargo, cuando el catión de litio es solvatado por HMPA, la coordinación entre el oxígeno carbonílico y el ion litio se debilita. Este método generalmente no se puede usar para afectar la regioselectividad de los reactivos alquilo y arilitio.
Los reactivos de organolitio también pueden realizar adición nucleofílica enantioselectiva al carbonilo y sus derivados, a menudo en presencia de ligandos quirales. Esta reactividad se aplica ampliamente en las síntesis industriales de compuestos farmacéuticos. Un ejemplo es la síntesis Merck y Dupont de Efavirenz, un potente inhibidor de la transcriptasa inversa del VIH. El acetiluro de litio se agrega a una cetona proquiral para producir un producto de alcohol quiral. La estructura del intermediario de reacción activa se determinó mediante estudios de espectroscopia de RMN en el estado de solución y cristalografía de rayos X del estado sólido como un tetrámero cúbico 2:2.
Reacciones de tipo SN2EDITAR
Los reactivos de organolitio pueden servir como nucleófilos y llevar a cabo reacciones de tipo SN2 con haluros alquilo o alílico.Aunque se consideran más reactivas que las reacciones de Grignards en la alquilación, su uso sigue siendo limitado debido a reacciones secundarias competidoras, como reacciones radicales o intercambio de metal-halógeno. La mayoría de los reactivos de organolitio utilizados en alquilaciones a son más estabilizados, menos básicos y menos agregados, como los reactivos estabilizados con heteroátomo, arilo o alilitio. Se ha demostrado que el HMPA aumenta la velocidad de reacción y el rendimiento del producto, y la reactividad de los reactivos de arilio a menudo se mejora mediante la adición de alcóxidos de potasio. Los reactivos de organolitio también pueden llevar a cabo ataques nucleofílicos con epóxidos para formar alcoholes.
Como baseditar
Los reactivos de organolitio proporcionan una amplia gama de basicidad. el terc-butilitio, con tres grupos alquilo débilmente donadores de electrones, es la base más fuerte disponible comercialmente ( pKa = 53). Como resultado, los protones ácidos en-OH, – NH y-SH a menudo están protegidos en presencia de reactivos de organolitio. Algunas bases de litio comúnmente utilizadas son especies de alquilitio como el n-butilitio y las dialquilamidas de litio (LiNR2). Los reactivos con grupos R voluminosos, como la diisopropilamida de litio (LDA) y la bis(trimetilsilil)amida de litio (LIHMD), a menudo tienen dificultades estéricas para la adición nucleofílica, y por lo tanto son más selectivos hacia la desprotonación. Las dialquilamidas de litio (LiNR2) son ampliamente utilizadas en la formación de enolatos y en la reacción aldólica. La reactividad y selectividad de estas bases también están influenciadas por solventes y otros iones contrarios.
Metalacióneditar
La metalación con reactivos de organolitio, también conocidos como litiación o intercambio de litio-hidrógeno, se logra cuando un reactivo de organolitio, más comúnmente un alquilitio, extrae un protón y forma una nueva especie de organolitio.
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R − H + R ‘Li ⟶ RLi + R’ H {\displaystyle {\ce {R-H + R Li -> RLi + R H}}}
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Común metalación reactivos son la butyllithiums. el terc-butilitio y el sec-butilitio son generalmente más reactivos y tienen mejor selectividad que el n-butilitio, sin embargo, también son más caros y difíciles de manejar. La metalificación es una forma común de preparar reactivos de organolitio versátiles. La posición de metalización está controlada principalmente por la acidez del enlace C-H. La litiación a menudo ocurre en una posición α a grupos de retiro de electrones, ya que son buenos para estabilizar la densidad de electrones del anión. Dirigir grupos de compuestos aromáticos y heterociclos proporcionar regioselectiva sitios de metalación; dirigido orto metalación es una clase importante de las reacciones de metalación. Las sulfonas metálicas, los grupos acilo y las amidas α-metálicas son sustancias intermedias importantes en la síntesis química. La metalización del éter alílico con alquilitio o LDA forma un anión α al oxígeno, y puede proceder al reordenamiento de 2,3-Wittig. La adición de ligandos donantes como TMEDA y HMPA puede aumentar la tasa de metalización y ampliar el alcance del sustrato. Se puede acceder a los reactivos de organolitio quirales a través de la metalatación asimétrica.
La ortometalización dirigida es una herramienta importante en la síntesis de compuestos aromáticos sustituidos específicos de la región. Este enfoque de la litiación y posterior enfriamiento de las especies de litio intermedias con electrófilos es a menudo mejor que la sustitución aromática electrofílica debido a su alta regioselectividad. Esta reacción procede a través de la desprotonación por reactivos de organolitio en las posiciones α al grupo de metalación directa (DMG) en el anillo aromático. El DMG es a menudo un grupo funcional que contiene un heteroátomo que es Lewis basic, y puede coordinarse con el catión de litio ácido de Lewis. Esto genera un efecto de proximidad inducido por complejos, que dirige la desprotonación en la posición α para formar una especie de arilio que puede reaccionar aún más con electrofilos. Algunos de los DMG más efectivos son amidas, carbamatos, sulfonas y sulfonamidas. Son grupos fuertes que retiran electrones que aumentan la acidez de los protones alfa en el anillo aromático. En presencia de dos DMG, la metalización a menudo ocurre en el grupo de dirección más fuerte, aunque también se observan productos mixtos. Varios heterociclos que contienen protones ácidos también pueden someterse a ortometalización. Sin embargo, para heterociclos pobres en electrones, generalmente se usan bases de amidas de litio como LDA, ya que se ha observado que el alquilitio realiza adición a los heterociclos pobres en electrones en lugar de desprotonación. En ciertos complejos metal-areno de transición, como el ferroceno, el metal de transición atrae la densidad de electrones del areno, lo que hace que los protones aromáticos sean más ácidos y listos para la orto-metalatación.
Superbaseseditar
Artículo principal: Superbase
La adición de alcóxido de potasio al alquilitio aumenta en gran medida la basicidad de las especies de organolitio. La «superbase» más común se puede formar mediante la adición de KOtBu al butilitio, a menudo abreviado como reactivos «LiCKOR». Estas «superbases» son reactivos altamente reactivos y a menudo estereoselectivos. En el siguiente ejemplo, la base LiCKOR genera una especie de crotilboronato estereoespecífica a través de la metalatación y el posterior intercambio de litio-metaloide.
Metalacion asimétricaeditar
Las especies de organlitio enantioenrichadas se pueden obtener a través de la metalacion asimétrica de sustratos proquirales. La inducción asimétrica requiere la presencia de un ligando quiral como (-)-esparteína. La relación enantiomérica de las especies quirales de litio a menudo está influenciada por las diferencias en las tasas de desprotonación. En el ejemplo siguiente, el tratamiento de N-Boc-N-bencilamina con n-butilitio en presencia de (-)-esparteína proporciona un enantiómero del producto con un alto exceso enantiomérico. La transmetalización con cloruro de trimetilo produce el enantiómero opuesto.
Formación de enoladoedItar
Los enolatos de litio se forman a través de la desprotonación de un enlace C-H α al grupo carbonilo por una especie de organolitio. Los enolatos de litio son ampliamente utilizados como nucleófilos en reacciones de formación de enlaces carbono-carbono, como la condensación aldólica y la alquilación. También son un intermediario importante en la formación de éter de enol de sililo.
La formación de enolato de litio puede generalizarse como una reacción ácido-base, en la que el protón α relativamente ácido al grupo carbonilo (pK =20-28 en DMSO) reacciona con la base de organolitio. En general, se utilizan bases fuertes no nucleofílicas, especialmente amidas de litio como LDA, LIHMD y LiTMP. THF y DMSO son disolventes comunes en reacciones de enolato de litio.
La estereoquímica y el mecanismo de formación de enolatos han ganado mucho interés en la comunidad química. Muchos factores influyen en el resultado de la estereoquímica del enolato, como los efectos estéricos, los disolventes, los aditivos polares y los tipos de bases organolitio. Entre los muchos modelos utilizados para explicar y predecir la selectividad en estereoquímica de los enolatos de litio está el modelo de Irlanda.
En este supuesto, un LDA monomérico reacciona con el sustrato carbonilo y forma un estado de transición cíclico tipo Zimmerman-Traxler. El (E)-enolato es favorecido debido a una interacción desfavorable sin-pentano en el estado de transición (Z) – enolato.
La adición de aditivos polares como HMPA o DMPU favorece la formación de (Z) enolatos. El modelo de Irlanda argumenta que estos ligandos donantes se coordinan con los cationes de litio, como resultado, la interacción de carbonilo oxígeno y litio se reduce, y el estado de transición no está tan estrechamente unido como una silla de seis miembros. El porcentaje de (Z) enolatos también aumenta cuando se utilizan bases de litio con cadenas laterales más voluminosas (como LiHMDS). Sin embargo, todavía se está debatiendo el mecanismo de cómo estos aditivos invierten la estereoselectividad.
Ha habido algunos desafíos para el modelo de Irlanda, ya que representa a la especie de litio como un monómero en el estado de transición. En realidad, a menudo se observa una variedad de agregados de litio en soluciones de enolatos de litio, y dependiendo del sustrato específico, el disolvente y las condiciones de reacción, puede ser difícil determinar qué agregado es la especie reactiva real en solución.
Intercambiador de litio-halogenoeditar
Artículo principal: Metal-halogen exchange § Lithium-halogen exchange
Lithium-halogen exchange involves heteroatom exchange between an organohalide and organolithium species.
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R − Li + R ‘− X ⟶ R − X + R ‘− Li {\displaystyle {\ce {R-Li + R’-X -> R-X + R’-Li}}}
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batería de Litio-halógeno de intercambio es muy útil en la preparación de nuevos organolithium reactivos. La aplicación del intercambio de litio-halógeno se ilustra con la ciclización de Parham.
Transmetalacióneditar
Los reactivos de organolitio se utilizan a menudo para preparar otros compuestos organometálicos por transmetalización. Los compuestos organocopper, organotina, organosilicio, organoborón, organofosforo, organocerio y organosulfuro se preparan con frecuencia reaccionando reactivos de organolitio con electrofilos apropiados.
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R − M + n- BuLi ⟶ R − Li + n- BuM {\displaystyle {\ce {R-M}}+{\textit {n-}}{\ce {BuLi -> {R-Li}+}}\ {\textit {n-}}{\ce {BuM}}}
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Common types of transmetalation include Li/Sn, Li/Hg, and Li/Te exchange, que son rápidos a baja temperatura. La ventaja del intercambio Li/Sn es que los precursores de trialquilestanano experimentan pocas reacciones secundarias, ya que los subproductos resultantes de n-Bu3Sn no reaccionan hacia los reactivos de alquilitio. En el siguiente ejemplo, el vinilestanano, obtenido por hidrostanilación de un alquino terminal, forma vinilitio a través de la transmetalización con n-BuLi.
El organolitio también se puede usar para preparar compuestos organozínicos a través de la transmetalización con sales de zinc.
Los diorganocupratos de litio se pueden formar reaccionando especies de alquilo litio con haluro de cobre (I). Los organocupratos resultantes son generalmente menos reactivos hacia los aldehídos y cetonas que los reactivos organolitio o los reactivos Grignard.
