Floridaeditar
La Ruta 221 de los Estados Unidos se origina justo al sur de la ciudad de Perry, con su terminal sur que se cruza con la Ruta 19 de los Estados Unidos, la Ruta 98 de los Estados Unidos y la Ruta 27 Alternativa, tomando la SR 55 oculta con ella lejos de la US 19. Continúa a través de la ciudad de Perry y cruza la interestatal 10 y la Ruta 90 de los Estados Unidos en el condado rural de Madison antes de cruzar a Georgia.
Georgiaeditar
U. S. Route 221 atraviesa las ciudades de Quitman, Valdosta, Lakeland, Pearson y Douglas en el sur de Georgia.
En Quitman se une a la Ruta 84 de los Estados Unidos (cosignificada como la Ruta Estatal de Georgia 38) a Valdosta. De Valdosta a Douglas se une con la ruta Estatal de Georgia 31. También se une con la Ruta Estatal de Georgia 135 y la Ruta Estatal 56. De Pearson a Douglas se une con la ruta 441 como una autopista de cuatro carriles, que se completó en 2000.
En Douglas, estados UNIDOS La ruta 221 corre como la parte oriental de Bowens Mill Rd. y se ampliará en el futuro. Pasa por Hazelhurst, Mount Vernon y Soperton antes de cruzar la interestatal 16, luego se une con la Ruta 1 de los Estados Unidos y la Ruta Estatal 4 de Georgia después de pasar por Louisville. Después de pasar por Wrens, se divide hacia el norte con la Ruta Estatal de Georgia 47 y pasa por Harlem antes de cruzar la Carretera Interestatal 20 /Ruta Estatal de Georgia 402 a unas 20 millas al oeste de Augusta, Georgia. Poco antes de cruzar a Carolina del Sur, la Ruta Estatal de Georgia 150 se une en la intersección de Pollards Corner cuando Georgia 47 se aleja. El paso hacia Carolina del Sur ocurre en la parte superior de la presa J. Strom Thurmond que forma la orilla sur del lago J. Strom Thurmond.
Carolina del SurEditar
U. S. Route 221 entra en Carolina del Sur en el condado rural de McCormick en el borde sureste del lago Strom Thurmond. Continúa hacia el norte y noroeste hasta la ciudad de McCormick. Desde McCormick, continúa hacia el norte hasta la ciudad de Greenwood.
Desde Greenwood, EE.UU., la ruta 221 continúa hacia el noreste hasta la ciudad de Waterloo, Carolina del Sur. U. S. Truck Route 221 pasa por la ciudad de Laurens en el lado este. Continúa hacia el norte e intersecta la interestatal 385 en el condado rural de Laurens y procede a intersectar la interestatal 26 en el condado rural de Spartanburg.
La U. S. Route 221 continúa a través del centro de la ciudad de Spartanburg antes de cruzar la interestatal 85 justo al norte de la ciudad. Continúa hasta la ciudad de Chesnee antes de salir del estado en una zona rural del condado de Cherokee. La terminal sur de la Ruta Alternativa 221 de los Estados Unidos cruza la ruta principal en la ciudad de Chesnee y sale del estado a pocos kilómetros al este de la ruta principal.
Carolina del Norteeditar
U. S. Route 221 atraviesa las ciudades de Rutherfordton, Marion, Blowing Rock, Boone y Jefferson. La autopista es en su mayoría de 2 carriles, mientras que en Marion, Blowing Rock y Boone es de 4 carriles. Dos secciones de la carretera se pueden considerar desafiantes y retorcidas: un tramo de 13 millas entre Linville y Blowing Rock, y un tramo de 21 millas entre Jefferson y Twin Oaks.
La Ruta 221 de EE.UU. tiene una Alternativa (continuando desde Carolina del Sur) y dos Rutas de Negocios (en Marion y Jefferson). Cruza dos carreteras principales: la ruta 74 de los Estados Unidos cerca de Rutherfordton y la I-40 cerca de Marion; y también se cruza con Blue Ridge Parkway cuatro veces.
Virginiaeditar
En Virginia, la US 221 recorre 149,61 millas (240,77 km) desde la línea estatal de Carolina del Norte cerca de Independence north hasta su terminal norte en la US 29 Business, la US 460 Business y la US 501 Business en Lynchburg. La US 221 conecta Independence, Galax y Hillsville en el suroeste de Virginia mientras corre simultáneamente con la US 58. estadounidense. La carretera conecta esas comunidades con Roanoke a través del condado de Floyd, dentro del cual la US 221 es la principal carretera oeste–este. La carretera estadounidense también corre al mismo tiempo que la US 460 de Roanoke a Bedford y es paralela a la carretera estadounidense de Bedford a Lynchburg.