La biología molecular moderna ha revelado un gran número de proteínas y genes grandes y complejos que regulan la función corporal. Por el contrario, los descubrimientos de los últimos diez años indican que las características cruciales de la comunicación neuronal, la modulación de los vasos sanguíneos y la respuesta inmune están mediadas por un químico notablemente simple, el óxido nítrico (NO). El NO endógeno se genera a partir de la arginina por una familia de tres enzimas NO sintasa (NOS) dependientes de calmodulina distintas. Las NOS de las células endoteliales (eNOS) y las neuronas (nNOS) son enzimas expresadas constitutivamente, cuyas actividades son estimuladas por aumentos en el calcio intracelular. Las funciones inmunitarias para el NO están mediadas por un NOS inducible independiente del calcio (iNOS). La expresión de la proteína iNOS requiere activación transcripcional, que está mediada por combinaciones específicas de citoquinas. Los tres NOS usan NADPH como donante de electrones y emplean cinco cofactores enzimáticos para catalizar una oxidación de cinco electrones de arginina a NO con formación estequiométrica de citrulina. Los niveles más altos de NO en todo el cuerpo se encuentran en las neuronas, donde el NO funciona como una molécula mensajera única. En el sistema nervioso autónomo NO funciona como un neurotransmisor principal no adrenérgico no colinérgico (NANC). Esta vía NANC juega un papel particularmente importante en la producción de relajación del músculo liso en la circulación cerebral y en las vías gastrointestinal, urogenital y respiratoria. La desregulación de la actividad de NOS en los nervios autónomos juega un papel importante en diversas afecciones fisiopatológicas, incluidas la migraña, la estenosis pilórica hipertrófica y la impotencia masculina. En el cerebro, NO funciona como neuromodulador y parece mediar en aspectos del aprendizaje y la memoria.
Aunque el NO endógeno se apreció originalmente como mediador de la relajación del músculo liso, el NO también desempeña un papel importante en el músculo esquelético. Fisiológicamente, el NO derivado de los músculos regula la contractilidad del músculo esquelético y la captación de glucosa inducida por el ejercicio. nNOS ocurre en la membrana plasmática del músculo esquelético que facilita la difusión del NO a la vasculatura para regular la perfusión muscular. La proteína nNOS se encuentra en el complejo de distrofina en el músculo esquelético y, por lo tanto, la NO puede participar en la fisiopatología de la distrofia muscular.
La señalización de NO en tejidos excitables requiere la administración rápida y controlada de NO a objetivos celulares específicos. Este control estricto de la señalización de NO está regulado en gran medida a nivel de biosíntesis de NO. El control agudo de la actividad de los nNOS está mediado por la regulación de la enzima alostérica, por la modificación postraduccional y por la orientación subcelular de la enzima. Los niveles de proteína nNOS también están regulados dinámicamente por cambios en la transcripción de genes, y esto permite cambios duraderos en los niveles de NO en el tejido. Mientras que el NO funciona normalmente como mediador neuronal fisiológico, el exceso de producción de NO media la lesión cerebral. La sobreactivación de los receptores de glutamato asociados con la isquemia cerebral y otros procesos excitotóxicos resulta en la liberación masiva de NO. Como radical libre, el NO es inherentemente reactivo y media la toxicidad celular dañando enzimas metabólicas críticas y reaccionando con superóxido para formar un oxidante aún más potente, el peroxinitrito. A través de estos mecanismos, el NO parece desempeñar un papel importante en la fisiopatología de los accidentes cerebrovasculares, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington y la esclerosis lateral amiotrófica.
