Papel en el estrés oxidativoeditar
Más notablemente, SOD1 es fundamental en la liberación de especies reactivas de oxígeno (ROS) durante el estrés oxidativo por lesión por isquemia-reperfusión, específicamente en el miocardio como parte de un ataque cardíaco (también conocido como enfermedad cardíaca isquémica). La cardiopatía isquémica, que resulta de una oclusión de una de las principales arterias coronarias, sigue siendo actualmente la principal causa de morbilidad y mortalidad en la sociedad occidental. Durante la reperfusión de isquemia, la liberación de ROS contribuye sustancialmente al daño celular y a la muerte a través de un efecto directo en la célula, así como a través de señales apoptóticas. Se sabe que la SOD1 tiene la capacidad de limitar los efectos perjudiciales de las ROS. Como tal, SOD1 es importante por sus efectos cardioprotectores. Además, la SOD1 ha sido implicada en la cardioprotección contra la lesión por isquemia-reperfusión, como durante el preacondicionamiento isquémico del corazón. Aunque se sabe que una gran explosión de ROS conduce al daño celular, una liberación moderada de ROS de las mitocondrias, que ocurre durante episodios cortos no letales de isquemia, puede desempeñar un papel desencadenante significativo en las vías de transducción de señales del preacondicionamiento isquémico que conduce a la reducción del daño celular. Incluso se ha observado que durante esta liberación de ROS, SOD1 juega un papel importante regulando la señalización apoptótica y la muerte celular.
En un estudio, se notificaron deleciones en el gen en dos casos familiares de queratocono. Los ratones que carecen de SOD1 tienen una mayor pérdida de masa muscular relacionada con la edad (sarcopenia), desarrollo temprano de cataratas, degeneración macular, involución tímica, carcinoma hepatocelular y una vida útil más corta. La investigación sugiere que el aumento de los niveles de SOD1 podría ser un biomarcador para la toxicidad crónica de metales pesados en mujeres con empastes de amalgama dental a largo plazo.
Esclerosis lateral amiotrófica (enfermedad de Lou Gehrig)Editar
Las mutaciones (más de 150 identificadas hasta la fecha) en este gen se han relacionado con la esclerosis lateral amiotrófica familiar. Sin embargo, varias pruebas también muestran que la SOD1 de tipo salvaje, en condiciones de estrés celular, está implicada en una fracción significativa de los casos esporádicos de ELA, que representan el 90% de los pacientes con ELA.Las mutaciones más frecuentes son A4V (en los EE.UU.) y H46R (Japón). En Islandia solo se ha encontrado SOD1-G93S. El modelo de ratón de ELA más estudiado es el G93A. Se han notificado variantes de transcripción raras para este gen.
Prácticamente todas las mutaciones SOD1 causantes de ELA conocidas actúan de manera dominante; una sola copia mutante del gen SOD1 es suficiente para causar la enfermedad. Se desconoce el mecanismo (o mecanismos) molecular exacto por el cual las mutaciones SOD1 causan la enfermedad. Parece ser algún tipo de ganancia tóxica de función, ya que muchos mutantes SOD1 asociados a la enfermedad (incluidos G93A y A4V) retienen actividad enzimática y los ratones knockout Sod1 no desarrollan ELA (aunque exhiben una fuerte neuropatía motora distal dependiente de la edad).
LA ELA es una enfermedad neurodegenerativa caracterizada por la pérdida selectiva de neuronas motoras que causan atrofia muscular. El producto de oxidación del ADN 8-OHdG es un marcador bien establecido de daño oxidativo del ADN. 8-OHdG se acumula en las mitocondrias de las neuronas motoras espinales de las personas con ELA. En ratones transgénicos con ELA que albergan un gen SOD1 mutante, el 8-OHdG también se acumula en el ADN mitocondrial de las neuronas motoras espinales. Estos hallazgos sugieren que el daño oxidativo al ADN mitocondrial de las neuronas motoras debido a la alteración de SOD1 puede ser un factor significativo en la etiología de la ELA.
Mutación A4VEDITAR
A4V (alanina en el codón 4 cambiado a valina) es la mutación causante de ELA más común en la población estadounidense, con aproximadamente el 50% de los pacientes con ELA SOD1 portadores de la mutación A4V. Aproximadamente el 10 por ciento de todos los casos de ELA familiares en los Estados Unidos son causados por mutaciones heterocigotas de A4V en SOD1. La mutación rara vez se encuentra fuera de las Américas.
Recientemente se estimó que la mutación A4V ocurrió hace 540 generaciones (~12.000 años). El haplotipo que rodea a la mutación sugiere que la mutación A4V surgió en los antepasados asiáticos de los nativos americanos, que llegaron a las Américas a través del Estrecho de Bering.
El mutante A4V pertenece a los mutantes de tipo WT. Los pacientes con mutaciones de A4V presentan una edad de inicio variable, pero un curso de la enfermedad uniformemente muy rápido, con una supervivencia promedio después del inicio de 1,4 años (en comparación con 3-5 años con otras mutaciones dominantes de SOD1 y, en algunos casos, como H46R, considerablemente más larga). Esta supervivencia es considerablemente más corta que la ELA no mutante ligada a SOD1.
Mutación H46REDITAR
H46R (histidina en el codón 47 cambiado a arginina) es la mutación causante de ELA más común en la población japonesa, con aproximadamente el 40% de los pacientes japoneses con SOD1-ELA portadores de esta mutación. H46R causa una profunda pérdida de unión de cobre en el sitio activo de SOD1, y como tal, H46R es enzimáticamente inactivo. El curso de la enfermedad de esta mutación es extremadamente largo, y el tiempo típico desde el inicio hasta la muerte es de más de 15 años. Los modelos de ratones con esta mutación no presentan la patología clásica de vacuolización mitocondrial observada en ratones G93A y G37R ELA y, a diferencia de los ratones G93A, la deficiencia de la enzima antioxidante mitocondrial principal, SOD2, no tiene efecto en el curso de su enfermedad.
Mutación G93AEDITAR
G93A (glicina 93 cambiada a alanina) es una mutación comparativamente rara, pero se ha estudiado muy intensamente ya que fue la primera mutación modelada en ratones. G93A es una mutación pseudo-WT que deja intacta la actividad enzimática. Debido a la fácil disponibilidad del ratón G93A del Laboratorio Jackson, se han llevado a cabo muchos estudios de posibles dianas farmacológicas y mecanismos de toxicidad en este modelo. Al menos un instituto de investigación privado (ELA Therapy Development Institute) está realizando pruebas de detección de drogas a gran escala exclusivamente en este modelo de ratón. En la actualidad se desconoce si los hallazgos son específicos para G93A o aplicables a todas las ELA que causan mutaciones en SOD1. Se ha argumentado que ciertas características patológicas del ratón G93A se deben a artefactos de sobreexpresión, específicamente aquellos relacionados con la vacuolización mitocondrial (el ratón G93A comúnmente utilizado de Jackson Lab tiene más de 20 copias del gen SOD1 humano). Al menos un estudio encontró que ciertas características patológicas son idiosincrásicas a G93A y no extrapolables a todas las mutaciones que causan ELA. Otros estudios han demostrado que la patogénesis de los modelos G93A y H46R es claramente distinta; algunos medicamentos e intervenciones genéticas que son altamente beneficiosas / perjudiciales en un modelo tienen el efecto contrario o no tienen efecto en el otro.
Síndrome de Downeditar
El síndrome de Down (DS) es causado por una triplicación del cromosoma 21. Se cree que el estrés oxidativo es un factor subyacente importante en las patologías relacionadas con el SD. El estrés oxidativo parece deberse a la triplicación y al aumento de la expresión del gen SOD1 localizado en el cromosoma 21. El aumento de la expresión de SOD1 probablemente causa un aumento de la producción de peróxido de hidrógeno que conduce a un aumento de la lesión celular.
Los niveles de 8-OHdG en el ADN de personas con SD, medidos en saliva, se encontraron significativamente más altos que en los grupos de control. Los niveles de 8-OHdG también aumentaron en los leucocitos de las personas con SD en comparación con los controles. Estos hallazgos sugieren que el daño oxidativo del ADN puede conducir a algunas de las características clínicas del síndrome de Down.
