Tratamiento de la Toxicidad Aguda de Tacrolimus con Fenitoína en Receptores de Trasplante de Órganos sólidos

Resumen

La farmacocinética de tacrolimus está influenciada por muchos factores, incluida la variabilidad genética, las infecciones agudas, la disfunción hepática y los medicamentos que interactúan, que pueden dar lugar a concentraciones elevadas. No se ha definido el tratamiento más adecuado de la toxicidad aguda de tacrolimus, aunque existen informes de casos que describen el uso terapéutico de inductores enzimáticos para aumentar el metabolismo de tacrolimus y disminuir las concentraciones. Estamos informando sobre la utilización de fenitoína para ayudar a disminuir las concentraciones de tacrolimus en una serie de casos de cuatro receptores de trasplante de órganos sólidos con toxicidad aguda y sintomática de tacrolimus que presentan concentraciones mínimas de creatinina sérica, potasio y tacrolimus elevadas superiores a 30 ng/ml. A los cuatro pacientes se les suspendieron o mantuvieron temporalmente los agentes causales potenciales y se les administró de 300 a 400 mg/día de fenitoína durante dos o tres días. En los tres días siguientes al inicio de la fenitoína, los cuatro pacientes presentaron una disminución de la concentración de tacrolimus a menos de 15 ng/ml, un retorno a la concentración de creatinina basal o cercana a ella y ausencia de efectos adversos relacionados con la fenitoína. Por lo tanto, la fenitoína parece ser una opción de tratamiento segura y potencialmente beneficiosa en pacientes con toxicidad sintomática por tacrolimus.

1. Introducción

En el trasplante de órganos sólidos, el tacrolimus (FK506) se ha convertido en la columna vertebral de la mayoría de los regímenes inmunosupresores . Tacrolimus ejerce sus efectos inmunosupresores al unirse a la proteína de unión de inmunofilina FK506 (FKBP12), formando un complejo que inhibe la desfosforilación inducida por calcineurina del factor de transcripción, factor nuclear de células T activadas (NFAT) . Esto resulta en la supresión de la transcripción de interleucina-2 (IL-2) y la inhibición de las acciones mediadas por células T. Es necesaria la monitorización de las concentraciones de tacrolimus debido a su estrecho índice terapéutico, con el fin de mantener un equilibrio entre la inmunosupresión insuficiente y el riesgo de rechazo posterior con la inmunosupresión excesiva y el riesgo de toxicidades.

Existe una variación considerable en el perfil farmacocinético de tacrolimus, lo que a veces resulta en desafíos para mantener las concentraciones terapéuticas. Varios factores afectan a la farmacocinética de tacrolimus, incluyendo la edad o el sexo del paciente, la insuficiencia hepática y las variaciones genéticas en las enzimas del citocromo P450 (CYP) y/o la expresión de la glicoproteína P. Tacrolimus se metaboliza ampliamente por la isoenzima CYP3A4, la más abundante de las enzimas CYP, que constituye aproximadamente un tercio de las enzimas CYP que se encuentran en el revestimiento intestinal y el hígado . También es un sustrato del sistema de transporte de la glicoproteína P (PGP). Como sustrato de estos sistemas, tacrolimus está sujeto a numerosas interacciones farmacológicas. Los inhibidores de CYP3A4/PGP pueden aumentar las concentraciones de tacrolimus, dando lugar a concentraciones potencialmente tóxicas y a efectos adversos graves, como neuro o nefrotoxicidad, mientras que los inductores pueden disminuir las concentraciones de tacrolimus, dando lugar a una inmunosupresión subóptima y a un riesgo elevado de rechazo.

Existen pocos datos sobre el tratamiento de las toxicidades agudas de tacrolimus, aunque se ha descrito el uso de inductores enzimáticos para aumentar el metabolismo y reducir las concentraciones . La fenitoína es un antiepiléptico de uso común y un potente inductor enzimático. En el presente documento, se informa sobre el uso de fenitoína para el manejo de cuatro casos de toxicidad aguda por tacrolimus, inducidos por interacciones medicamentosas, que requieren una reducción urgente de las concentraciones de tacrolimus.

2. Paciente 1

Un varón blanco de 53 años de edad ingresó por lesión renal aguda e hiperpotasemia 21 meses después del trasplante de hígado por hepatitis C. Tenía antecedentes médicos de virus de inmunodeficiencia humana (VIH), hepatitis C recurrente después del trasplante (grado 2, estadio 2) y enfermedad renal crónica (ERC) en estadio 3. Aproximadamente 2 semanas antes de su ingreso, se convirtió como paciente ambulatorio a un régimen de terapia antirretroviral altamente activa (TARGA) basado en inhibidores de la proteasa (atazanavir). Presentó a la clínica con náuseas, vómitos, una creatinina sérica (SCr) de 6,3 mg/dL (valor basal 1.7 mg/dL), potasio de 6,7 mEq/L y un nivel valle de FK > 30 ng/ml. Posteriormente fue ingresado para hidratación, tratamiento de hipercalemia y monitoreo telemétrico. A pesar de la administración de poliestireno sódico, hidratación y retención de tacrolimus y TARGA, en el día 2 del hospital, la RCC permaneció en 6,2 mg/dL, el potasio fue de 6 mEq/L y la FC fue >30 ng/ml. Debido a la magnitud de la insuficiencia renal, al desconocimiento del nivel cuantitativo preciso de FK y a la imprevisibilidad del aclaramiento de tacrolimus en presencia del uso de atazanavir, se tomó la decisión de iniciar el tratamiento con fenitoína como medio para inducir el metabolismo del fármaco. La fenitoína se administró por vía oral a una dosis de 200 mg dos veces al día. La concentración de FK disminuyó a 22,3 ng/ml al día siguiente del inicio de la fenitoína y luego a 11,7 ng / ml al día siguiente. La fenitoína se continuó durante 3 días y el paciente fue dado de alta 3 días después del ingreso con un SCr de 3,9 mg/dL y un nivel de potasio dentro del rango normal. La terapia TARGA se reintrodujo al alta y en una visita ambulatoria 2 días después se reinició el tacrolimus. El SCr finalmente regresó a su valor casi basal a la semana después del alta, y se ha mantenido estable desde entonces.

3. Paciente 2

Una mujer afroamericana de 57 años había sido sometida a trasplante cardiaco secundario a miocardiopatía no isquémica, con retrasplante secundario a rechazo hiperagudo en 48 horas. Su curso postoperatorio se complicó aún más por el desarrollo de una infección recurrente de la herida esternal por candida que requirió terapia antibiótica y antifúngica a largo plazo y aplicación intermitente de VAC de la herida. Ingresó 9 meses después del trasplante con fiebre, dolor torácico y náuseas dos semanas después de recibir el alta con fluconazol 400 mg por vía oral al día. Se determinó que la paciente estaba tomando una cantidad incorrecta de tacrolimus como paciente ambulatorio, ya que fue ingresada con un SCr de 7,3 mg/dL (valor basal de 1 mg/dL), potasio de 6,2 mEq/L y un nivel valle de FK de >30 ng/ml. A pesar de reducir el fluconazol y mantener tacrolimus a la llegada, los niveles de SCr y FK se mantuvieron en 7,4 mg/dL y >30 ng/ml, respectivamente, al día siguiente. Por lo tanto, la fenitoína se inició con una dosis de 200 mg dos veces al día el día siguiente al ingreso y se continuó durante 2 días. En los días siguientes, el nivel de FK cayó de >30 a 22,3, 10,6 y 4,1, mientras que el SCr disminuyó a 2,6. El tacrolimus se reinició 6 días después de la admisión, y la RCc disminuyó aún más al valor basal a los 10 días. La función renal permaneció estable durante aproximadamente 7 meses después del ingreso hasta que el paciente expiró durante un ingreso debido a un paro cardíaco.

4. Paciente 3

Un varón de 70 años se sometió a un trasplante combinado de corazón y riñón en noviembre de 2010 por enfermedad renal terminal e insuficiencia cardíaca debida a miocardiopatía isquémica. Tenía un diagnóstico reciente de nocardia diseminada y estaba en tratamiento estable con sulfametoxazol-trimetoprima y moxifloxacina. Presentó un año después del trasplante con náuseas, diarrea, vómitos, un SCr de 4,2 mg / dL (valor basal 0.8 mg/dL), potasio de 6,1 mEq/L y nivel mínimo de FK de >30 ng/ml. Sin que el servicio de trasplantes lo supiera, el paciente también había comenzado recientemente a tomar suplementos vitamínicos / herbales que incluían una vitamina múltiple de liberación sostenida y alta potencia (Vit-Min 100, NOW Foods, Bloomingdale, IL, EE.UU.), así como un producto omega-3 (Super Omega-3, EPA/DHA con lignanos de sésamo y extracto de fruta de oliva, Life Extension, Ft. Lauderdale, FL, USA). El nivel de FK se mantuvo en > 30 ng/ml y el SCr en 4.5 mg / dL al día siguiente del ingreso, momento en el que se instituyó fenitoína por vía oral a una dosis de 100 mg tres veces al día. Después de 3 días de fenitoína, los niveles de SCr y FK cayeron a 1,5 mg/dL y 8,6 ng/ml, respectivamente. El tacrolimus se inició 5 días después del ingreso, y el SCr del paciente volvió al valor basal 10 días después del ingreso.

5. Paciente 4

Un varón blanco de 58 años de edad se sometió a trasplante renal de donante fallecido en enero de 2012 por enfermedad renal terminal secundaria a hipertensión y diabetes. También tenía antecedentes de insuficiencia cardíaca diastólica, obesidad, fibrilación auricular y un episodio temprano de rechazo agudo tratado con globulina antitimocitaria. Ingresó en la unidad de cuidados intensivos casi 6 meses después del trasplante con fiebre y dificultad respiratoria progresiva. Posteriormente se encontró que el paciente tenía neumonía pseudomonal, así como nocardiosis pulmonar. Al ingreso, su SCr fue de 3,5 mg / dL (basal de 2,1 mg / dL). Además, el potasio fue de 6,4 mEq / L y el nivel mínimo de FK fue de 23,7. El voriconazol empírico se inició a la llegada antes de conocer los organismos o el nivel de FK y, a pesar de mantener tacrolimus, la concentración aumentó a >30 ng/ml con persistencia de disfunción renal al día siguiente de la llegada. Además, el paciente experimentaba insuficiencia hepática de nueva aparición con AST / ALT por encima de 3 veces el límite superior de la normalidad y bilirrubina total de 1,8 mg / dL. Dadas las circunstancias, la fenitoína se inició a una dosis de 200 mg por vía oral dos veces al día y se administró durante 3 días. Después del último día de administración de fenitoína, las concentraciones de SCr y FK habían disminuido a 1.8 mg / dL y 6,3 ng/ml, respectivamente. Se administró tacrolimus 6 días después de la admisión, y la RCc había mejorado a 1,5–1,7 mg/dL para el resto de la admisión y hasta el día de hoy.

6. Discusión

El perfil farmacocinético de tacrolimus está bien caracterizado . Tacrolimus se metaboliza casi en su totalidad por las enzimas CYP3A que se encuentran en el hígado y la pared intestinal. La expresión de estas enzimas puede variar sustancialmente entre los pacientes, lo que resulta en diferencias significativas en el metabolismo. Además, otros factores pueden provocar cambios adicionales en el metabolismo y las concentraciones de medicamentos, como la edad, el sexo, las comorbilidades como la diabetes, la insuficiencia hepática, la hepatitis C y otras infecciones agudas, la dieta y el uso de medicamentos concomitantes que interactúan . Ciertos agentes, incluidos los inhibidores de la proteasa, los agentes antifúngicos y, probablemente, los suplementos a base de hierbas utilizados por nuestros pacientes, actúan como inhibidores del CYP3A, lo que resulta en una disminución del metabolismo y un aumento de la biodisponibilidad del tacrolimus. Por ejemplo, el uso concomitante de fluconazol con tacrolimus se ha asociado con una disminución de las necesidades de dosis de tacrolimus del 40 al 60%, y el fabricante ha sugerido reducciones empíricas de dosis cuando se utiliza con otros antifúngicos azólicos . Además, los requerimientos de dosis de tacrolimus disminuyen entre un 75 y un 99% cuando se administran con varios inhibidores de la proteasa . Se ha encontrado que varios suplementos herbales interactúan con el tacrolimus y, en general, se recomienda que los receptores de trasplantes los eviten . Estas interacciones se experimentan casi inmediatamente después de iniciar el agente que interactúa, ya que la inhibición puede ocurrir tan pronto como el agente alcanza la enzima. Cuando se utiliza un agente inductor enzimático, el inicio y la duración de la inducción pueden variar de días a semanas, ya que estos factores dependen de la semivida del medicamento y de la enzima CYP inducida . Un informe de 2 pacientes trasplantados de corazón demostró la variabilidad de las concentraciones de tacrolimus hasta 10 días después de la interrupción de la fenitoína . Otros estudios han demostrado que la actividad catabólica de las enzimas CYP puede disminuir durante la infección, lo que resulta en niveles elevados de fármaco . Esto sugiere que las concentraciones elevadas de tacrolimus en nuestros pacientes también pueden deberse en parte a una infección aguda.

Los síntomas de toxicidad aguda por tacrolimus varían ampliamente, desde la falta de síntomas clínicos hasta la insuficiencia renal grave o la neurotoxicidad. En la mayoría de los casos, los síntomas son leves e incluyen náuseas, dolor de cabeza, temblores leves en las manos, elevación de las enzimas hepáticas, trastornos electrolíticos y aumentos leves de la RSc . No existen recomendaciones de tratamiento para la toxicidad por tacrolimus, ya que la hemodiálisis y el intercambio plasmático son ineficaces y otras modalidades, como el lavado gástrico y el carbón activado, son mínimamente eficaces y deben administrarse al principio de la administración . En algunos informes, se han utilizado los inductores del CYP3A4 fenitoína y fenobarbital en situaciones de sobredosis aguda para aumentar el aclaramiento y facilitar la reducción de la concentración de tacrolimus . Estos fármacos también tienen el beneficio adicional de la prevención de las convulsiones, ya que las toxicidades neurológicas, incluidas las convulsiones y el coma, están bien documentadas con tacrolimus. Aunque la rifampicina es otro inductor potente de CYP3A4 conocido por disminuir las concentraciones de tacrolimus, optamos por usar fenitoína por sus propiedades antiepilépticas .

En nuestros pacientes, los síntomas fueron graves con elevaciones de la RC del 67 al 630% del valor basal y niveles de potasio superiores a 6 mEq/L (ver Tabla 1). Debido a las incertidumbres en el metabolismo y la tasa de aclaramiento de tacrolimus en estas circunstancias y el grado grave de lesión renal observado, optamos por administrar fenitoína en nuestros cuatro pacientes. La fenitoína se eligió porque se metaboliza hepáticamente y se tolera bien en dosis típicas de 300 a 400 mg/día, con los principales efectos secundarios relacionados con el aparato digestivo. Hay otros efectos secundarios comunes que no esperábamos encontrar, ya que generalmente están relacionados con la dosis, como los efectos sedantes en el sistema nervioso central, o ocurren con la terapia a largo plazo, como la hiperplasia gingival. Esta interacción se utilizó terapéuticamente en nuestros pacientes con una disminución exitosa de los niveles de tacrolimus a menos de 15 ng/ml con 3 días de fenitoína, retorno de la función renal al valor basal o cercano en los cuatro pacientes y ausencia de efectos secundarios (ver Tabla 2 y Figura 1).

(a) Paciente 1

(b) Paciente 2

(c) Paciente 3

(d) Paciente 4

(a) Paciente 1
(b) Paciente 2
(c) Paciente 3
(d) Paciente 4

Figura 1

la Media de la creatinina y los niveles de FK. El día 0 representa el primer día de administración de fenitoína.

Nuestra serie de casos tiene algunas limitaciones. En primer lugar, como nuestro laboratorio no informa concentraciones específicas de tacrolimus superiores a 30 ng/ml, no se pudo acceder a la concentración máxima real de tacrolimus, lo que dificulta la evaluación de los niveles seriados y la descripción de la tasa de eliminación. Además, nuestra serie de casos no incluyó un grupo comparador que pueda utilizarse para evaluar la diferencia en la eliminación de tacrolimus y el efecto real de la fenitoína sobre el aclaramiento de tacrolimus. Es importante señalar que se utilizó fenitoína oral, en lugar de fenitoína INTRAVENOSA, ya que nuestro objetivo también era inducir las enzimas CYP3A en el tracto gastrointestinal, así como en el hígado, lo que resultó en mayores aumentos en la eliminación de tacrolimus. La fenitoína IV también se ha asociado con más efectos secundarios que la formulación oral, específicamente hipotensión durante la administración y las reacciones en el lugar de inyección.

En conclusión, la administración a corto plazo del inductor enzimático fenitoína facilitó la reversión de las concentraciones elevadas de tacrolimus y la insuficiencia renal grave en cuatro receptores de trasplante de órganos. En base a estos resultados, la fenitoína parece ser un tratamiento potencial en casos graves de toxicidad por tacrolimus.

Conflicto de intereses

Ninguno de los autores tiene ningún conflicto de intereses o relación financiera que revelar.