Mecanismos de Resistencia al Tratamiento en LLC
Defectos en los sensores de daño del ADN, particularmente en las vías de telengiectasia de ataxia mutada (ATM)/TP53, confieren resistencia a los agentes quimioterápicos estándar utilizados en LLC que infligen daño al ADN y, en consecuencia, inducen apoptosis. Por lo tanto, la integridad de los componentes de la vía de respuesta al daño del ADN es de gran importancia para el éxito de estas terapias.
TP53 Supresor tumoral
La supresión de 17p es el factor pronóstico adverso independiente más fuerte para la supervivencia y se relaciona con la mediana más corta de supervivencia sin tratamiento en pacientes con LLC. Esta deleción implica la pérdida del gen supresor tumoral TP53 y se encuentra en 5-7% de los casos de LLC en etapas tempranas, mientras que está presente en 25-40% de los pacientes con enfermedad refractaria avanzada. Además, la presencia de mutaciones en TP53, que no siempre se encuentran junto con la deleción de 17p, también es de gran relevancia. La incidencia de mutaciones en TP53 en pacientes no tratados es de aproximadamente el 10% de los casos, mientras que se encuentran porcentajes más altos en pacientes con LLC refractarios a la fludarabina. Varios estudios recientes han demostrado que, a pesar de que las mutaciones de TP53 se encuentran frecuentemente asociadas con la deleción de 17p, hay un pequeño porcentaje de pacientes con mutaciones monoalélicas de TP53 sin deleciones de 17p cuyo pronóstico es comparable al de aquellos con deleciones de 17p.
La pérdida de función de p53 cuando solo están presentes mutaciones puede explicarse por diferentes mecanismos, como la disomía uniparental, que conduciría a la duplicación del alelo mutado. Además, las mutaciones de TP53 con un efecto negativo dominante pueden existir en presencia de un alelo de tipo salvaje restante. Es importante destacar que queda por descartar si los diversos tipos de mutaciones tienen implicaciones pronósticas diferentes. Finalmente, la función p53 podría perderse por metilación aberrante de su promotor, como se ha observado en algunas neoplasias sólidas.
Gen ATM
El gen ATM es otro componente clave de la vía de respuesta al daño del ADN. Este gen, localizado en el cromosoma 11q, activa el p53 por medio de la fosforilación sobre el daño del ADN. La deleción de 11q se encuentra en el 10-20% de los pacientes con LLC y confiere un resultado clínico deteriorado. Además, se ha notificado que los pacientes con mutaciones concomitantes de ATM en el alelo restante tienen peor pronóstico. En este sentido, Austen et al. se encontró que, en una cohorte de 72 pacientes con deleción de 11q, el segundo alelo de ATM estaba mutado en el 36% de los pacientes y que estos pacientes tenían una tasa de supervivencia más baja que aquellos que retenían un alelo de tipo salvaje de ATM. Es importante destacar que también observaron que solo aquellos casos con deleción de 11q junto con un segundo alelo ATM mutante exhibieron una respuesta disfuncional al daño del ADN. Es importante señalar que más del 60% de los casos de esta cohorte no tenían ninguna mutación ATM en el alelo restante; por lo tanto, vías adicionales (p.ej., genes implicados en el ciclo celular y apoptosis) que conducen a un curso clínico deficiente, probablemente estén desregulados en pacientes con deleción de 11q.
Aunque la mayoría de los pacientes con alteraciones en TP53 o ATM son refractarios a la fludarabina, hay una proporción significativa de pacientes que son resistentes a la fludarabina pero no tienen ningún defecto intrínseco en estos dos genes. El estudio de pacientes refractarios a la fludarabina en el ensayo CLL2H reveló que más de la mitad de estos casos no podían explicarse por estos defectos. Además de p53 y ATM, también se deben tener en cuenta otros componentes moleculares involucrados en la maquinaria de respuesta al daño del ADN, como las moléculas involucradas en la regulación de p53 (MDM2) o sus objetivos (como p21 o la familia miRNA34). Curiosamente, se encontraron niveles bajos de miR-34a en pacientes refractarios a fludarabina, también sin una deleción de 17p. También se han sugerido otros mecanismos, como una vía de reparación del ADN de unión al EXTREMO desregulada, no homóloga, como mecanismo de resistencia a los agentes quimioterápicos en la LLC. Por lo tanto, es de gran importancia investigar los mecanismos de resistencia al tratamiento en LLC para identificar aquellos casos que mostrarán una mala respuesta a los tratamientos habituales y promover nuevos tratamientos específicos para estos pacientes.
Opciones de tratamiento en Pacientes con Deterioro de la Respuesta al daño del ADN
El pronóstico muy precario asociado a alteraciones en los mecanismos de respuesta al daño del ADN pone de relieve la necesidad de utilizar agentes terapéuticos que puedan actuar independientemente de esta vía. Estos medicamentos incluyen anticuerpos monoclonales como alemtuzumab (anti-CD52), inhibidores de la quinasa dependiente de ciclina (CDK) como flavopiridol y esteroides. Además, dado el mal resultado de estos pacientes, pueden ser candidatos para un trasplante alogénico temprano de células madre.
Alemtuzumab, un anticuerpo monoclonal anti-CD52 humanizado, ha demostrado ser eficaz en pacientes con deleción de 17p y mutaciones en TP53. Su mecanismo de acción se basa en la citotoxicidad mediada por el complemento y en la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos. En un ensayo clínico de fase II reciente en el que se utilizó alemtuzumab subcutáneo, no se encontraron diferencias en la respuesta de acuerdo con la deleción de 17p, la deleción de 11q o las mutaciones en TP53.
El flavopiridol es un inhibidor de CDK que ha demostrado actividad in vitro en células de LLC, independientemente de la vía p53. Los efectos prometedores observados en pacientes de LLC citogenética de riesgo alto incluidos en un estudio de fase I promovieron un ensayo de fase II en el que se inscribieron 64 pacientes de LLC con tratamiento previo intenso; la TRG fue de 53%, incluida una TRG de 57% entre los pacientes con deleción de 17p y de 50% entre los pacientes con deleción de an11q. Otro inhibidor de CDK, la R-roscovitina (CYC202), también ha demostrado citotoxicidad in vitro en células de LLC, independientemente del estado ATM o TP53.
Finalmente, las dosis altas de metilprednisolona han demostrado eficacia en pacientes con una respuesta p53 alterada. Actualmente se están explorando combinaciones de dosis altas de metilprednisolona con anticuerpos monoclonales, como alemtuzumab o rituximab.
Aunque estos tratamientos han demostrado cierto grado de eficacia en este subgrupo de pacientes, las respuestas suelen tener una duración corta y la mediana de SG de estos pacientes sigue siendo precaria. Por lo tanto, se requieren urgentemente nuevos enfoques terapéuticos para este subgrupo de pacientes. Mientras tanto, los pacientes que presentan refractariedad a las combinaciones de inmunoquimioterapia más nuevas o aberraciones genéticas de mal pronóstico se deben considerar para tratamientos más intensivos, en particular el trasplante alogénico de células madre.
Señales de supervivencia del Microambiente
Además de los factores intrínsecos, la influencia del microambiente también puede estar involucrada en el mantenimiento de la población leucémica. Aunque los tratamientos actuales logran un gran número de respuestas, los pacientes continúan recidivando de su enfermedad. Lo más probable es que el microambiente protector de ciertas regiones anatómicas, en particular los ganglios linfáticos y la médula ósea, sostenga al clon maligno y sea la fuente de la recaída. En este sentido, varias señales de células no leucémicas (p. ej., células dendríticas foliculares, células estromales de médula ósea, células endoteliales productoras de IL-6, células de tipo enfermero productoras de factores derivados de células estromales y células T CD4+ que expresan ligandos CD40) han demostrado proporcionar señales de supervivencia a las células de LLC. Por lo tanto, este microambiente favorable podría desempeñar un papel importante en el rescate de las células de la LLC de la apoptosis, promoviendo la resistencia a los agentes quimioterápicos. Los nuevos tratamientos dirigidos no solo a las células leucémicas, sino también a inhibir las interacciones con las células no leucémicas son estrategias terapéuticas prometedoras.
