Ligandoeditar
Artículos principales: Familia beta del factor de crecimiento transformador y familia de receptores beta del TGF
La superfamilia beta del TGF de ligandos incluye: Proteínas morfogenéticas óseas (BMP), Factores de crecimiento y diferenciación (GDF), hormona anti-mülleriana (AMH), Activina, Ganglionar y TGFß. La señalización comienza con la unión de un ligando de la superfamilia beta de TGF a un receptor beta de tipo II de TGF. El receptor de tipo II es una quinasa del receptor de serina / treonina, que cataliza la fosforilación del receptor de tipo I. Cada clase de ligando se une a un receptor de tipo II específico. En los mamíferos hay siete receptores conocidos de tipo I y cinco receptores de tipo II.
Hay tres activinas: Activina A, Activina B y Activina AB. Las activinas están implicadas en la embriogénesis y la osteogénesis. También regulan muchas hormonas, incluidas las hormonas pituitaria, gonadal e hipotalámica, así como la insulina. También son factores de supervivencia de las células nerviosas.
Las BMPs se unen al receptor de proteína morfogenética ósea tipo 2 (BMPR2). Están involucrados en una multitud de funciones celulares que incluyen osteogénesis, diferenciación celular, especificación del eje anterior/posterior, crecimiento y homeostasis.
La familia TGF beta incluye: TGFß1, TGFß2, TGFß3. Al igual que las BMPs, las betas TGF están involucradas en la embriogénesis y la diferenciación celular, pero también están involucradas en la apoptosis, así como en otras funciones. Se unen al receptor TGF-beta tipo 2 (TGFBR2).
Se une al receptor de activina A, tipo IIB ACVR2B. A continuación, puede formar un complejo receptor con receptor de activina A, tipo IB (ACVR1B) o con receptor de activina A, tipo IC (ACVR1C).
Cuando la unión del receptor-ligando ocurre a través de la acción local, esto se clasifica como señalización paracrina.
Reclutamiento de receptores y fosforilaciónedItar
Artículo principal: Familia de receptores TGF-beta § Tipo I
El ligando beta TGF se une a un dímero de receptor de tipo II, que recluta un dímero de receptor de tipo I formando un complejo heterotetramérico con el ligando. Estos receptores son receptores de serina / treonina quinasa. Tienen un dominio extracelular rico en cisteína, un dominio transmembrana y un dominio citoplasmático rico en serina/treonina. El dominio GS del receptor tipo I consiste en una serie de aproximadamente treinta repeticiones de serina-glicina. La unión de un ligando de la familia beta del TGF causa la rotación de los receptores de modo que sus dominios de cinasa citoplasmática están dispuestos en una orientación catalíticamente favorable. El receptor Tipo II fosforila los residuos de serina del receptor Tipo I, que activa la proteína.
Fosforilación SMADEDITAR
Hay cinco SMADs regulados por receptores: SMAD1, SMAD2, SMAD3, SMAD5 y SMAD9 (a veces denominado SMAD8). Hay esencialmente dos vías intracelulares que involucran a estos R-SMAD. TGF beta, Activinas, Nodales y algunos GDF están mediados por SMAD2 y SMAD3, mientras que BMPs, AMH y algunos GDF están mediados por SMAD1, SMAD5 y SMAD9. La unión del R-SMAD al receptor tipo I está mediada por un dominio FYVE de doble dedo de zinc que contiene proteínas. Dos de estas proteínas que median la vía beta del TGF incluyen SARA (El ancla SMAD para la activación del receptor) y HGS (sustrato de tirosina cinasa regulado por el factor de crecimiento de hepatocitos).
SARA está presente en un endosoma temprano que, por endocitosis mediada por clatrina, internaliza el complejo receptor. SARA recluta un R-SMAD. SARA permite la unión del R-SMAD a la región L45 del receptor Tipo I. SARA orienta el R-SMAD de tal manera que el residuo de serina en su terminal C se enfrenta a la región catalítica del receptor Tipo I. El receptor tipo I fosforila el residuo de serina del R-SMAD. La fosforilación induce un cambio conformacional en el dominio MH2 del R-SMAD y su posterior disociación del complejo receptor y SARA.
Enlace de Cosmadeditar
El RSMAD fosforilado tiene una alta afinidad por un coSMAD (por ejemplo, SMAD4) y forma un complejo con uno. El grupo fosfato no actúa como un sitio de acoplamiento para coSMAD, sino que la fosforilación abre un estiramiento de aminoácidos que permite la interacción.
Transcripcióneditar
El complejo RSMAD/coSMAD fosforilado entra en el núcleo donde se une a los promotores/cofactores de la transcripción y causa la transcripción del ADN.
Las proteínas morfogenéticas óseas causan la transcripción de ARNm implicados en la osteogénesis, la neurogénesis y la especificación del mesodermo ventral.
Las betas TGF causan la transcripción de ARNm implicados en la apoptosis, la neogénesis de la matriz extracelular y la inmunosupresión. También participa en la detención de G1 en el ciclo celular.
La activina causa la transcripción de ARNm implicados en el crecimiento gonadal, la diferenciación embrionaria y la formación de placenta.
Nodal causa la transcripción de ARNm involucrados en la especificación del eje izquierdo y derecho, la inducción del mesodermo y del endodermo.
