Syndromes auto-immunes paranéoplasiques
Les syndromes paranéoplasiques représentent un large éventail de syndromes cliniques qui se développent chez les patients atteints de cancers. Environ 7 à 10% des patients atteints de cancer développent l’un des syndromes paranéoplasiques. Ceux-ci peuvent être le résultat de la sécrétion de diverses hormones et peptides de type hormonal par les cellules tumorales ou le résultat de l’activation de phénomènes auto-immunes.56 Le syndrome de Cushing et l’hypercalcémie peuvent se développer à la suite de la sécrétion ectopique de protéines apparentées à l’hormone adrénocorticotrophe et à l’hormone parathyroïdienne. Les autres hormones qui peuvent être sécrétées par les cellules tumorales comprennent les facteurs de croissance analogues à l’insuline, l’hormone antidiurétique, l’hormone libérant l’hormone de croissance, l’érythropoïétine et d’autres.57
L’activation des mécanismes auto-immunes chez les patients atteints de cancer peut être associée au développement de maladies rhumatismales auto-immunes. Les patients atteints de diverses maladies rhumatismales, y compris la dermatomyosite, la polymyosite, la vascularite et la sclérodermie, ont un risque accru de développer des cancers. Cependant, chez un nombre important de patients, la maladie maligne est diagnostiquée des mois ou des années avant la présentation des maladies rhumatismales.
La dermatomyosite est fortement associée à une tumeur maligne. La myopathie inflammatoire des muscles proximaux et l’atteinte de la peau et des organes internes, y compris les poumons, le cœur et le système gastro-intestinal, caractérisent cette maladie. La maladie maligne est diagnostiquée chez environ 25% des patients atteints de dermatomyosite avec apparition de la maladie au-dessus de l’âge de 50 ans. Le cancer se développe généralement dans les deux ans suivant le diagnostic de dermatomyosite.5859 Dans une méta-analyse, le risque relatif de développer des tumeurs malignes était de 4,4 pour les patients atteints de dermatomyosite et de 2,1 pour les patients atteints de polymyosite.58Les cancers les plus fréquents chez les patients atteints de myopathies inflammatoires idiopathiques sont les cancers du sein et gynécologiques chez les femmes, le cancer du poumon chez les hommes et les tumeurs malignes gastro-intestinales chez les deux sexes.
La relation temporelle entre le cancer et les myopathies inflammatoires idiopathiques n’est pas claire. Dans quelques cas de myosite, un mécanisme paranéoplasique a été proposé. Ceci était basé sur l’observation d’une rémission complète de la myosite après résection d’une tumeur maligne sans l’utilisation de corticostéroïdes.
Les patients atteints de maladies malignes, en particulier celles présentant des tumeurs malignes hématologiques, peuvent présenter diverses formes de syndromes vasculitiques cutanés, une vascularite limitée à un seul organe interne ou une forme systémique de vascularite. Huit cas de vascularite ont été diagnostiqués parmi 1730 cas de tumeurs malignes hématologiques.Dans 60 des 11 cas de vascularite associée au cancer, sept présentaient un néoplasme hématologique et quatre une tumeur solide.61 Revues de cas publiés de vascularite associée au cancer ont montré que la leucémie à cellules velues et le cancer du poumon sont les tumeurs malignes les plus courantes associées à la vascularite.Dans 62 des 36 cas de vascularite associée à une tumeur solide, neuf patients avaient un cancer du poumon (sept cas de cancer non à petites cellules et deux cas de cancer à petites cellules).63
La vascularite leucocytoclastique est le type de vascularite le plus fréquent associé à des tumeurs malignes. Sur les 14 cas de vascularite associée au cancer, sept (50%) étaient des vascularites leucocytoclastiques. La vascularite de petits vaisseaux affectant les vaisseaux sanguins des nerfs et des muscles périphériques est également un type courant de vascularite observé chez les patients atteints de tumeurs malignes. Une vascularite ressemblant à une polyartérite noueuse a été associée principalement à une leucémie à cellules velues.64
Comme pour la dermatomyosite, des cas de patients présentant simultanément une vascularite et un cancer ont été rapportés. Sur 29 patients atteints de granulomatose de Wegener, 14 présentaient simultanément un cancer et une vascularite.65 Autres cas signalés comprennent le diagnostic simultané de vascularite et de cancer du poumon et la présence d’une vascularite de petits vaisseaux adjacente au cancer de l’estomac lors d’un examen histologique d’un estomac réséqué.66 Toutes ces observations suggèrent un mécanisme paranéoplasique de survenue de vascularites chez les patients atteints de cancers.
Un risque accru de développer des tumeurs malignes de 2,1 fois a été observé chez les patients atteints de SSc. Les cancers associés à la sclérodermie les plus courants étaient les cancers du sein et du poumon. Le risque relatif de développement d’un cancer du poumon était de 8,3 et tous les patients atteints de sclérodermie ayant développé un cancer du poumon présentaient une fibrose pulmonaire avant le diagnostic de cancer. Le cancer du sein a été diagnostiqué en même temps que la sclérodermie. La plupart des cas de cancer du sein ont été diagnostiqués peu de temps après ou avant le diagnostic de sclérodermie (dans les deux ans). Bien qu’aucun mécanisme paranéoplasique pour le développement de la sclérodermie n’ait été rapporté, cette relation temporelle entre le diagnostic de cancer du sein et la SSc peut suggérer un fond génétique commun, une cause partagée possible ou un syndrome paranéoplasique.3
Un syndrome de sclérodermie paranéoplasique a été rapporté chez des patients atteints du syndrome de POEMS. Ce syndrome survient chez les patients atteints de plasmocytome à IgA et se caractérise par une polyneuropathie, des lésions ostéolytiques, une hépatosplénomégalie, une adénopathie et des caractéristiques de type sclérodermie.
L’ostéoarthropathie hypertrophique est fortement associée à la non-SCLC. Il se caractérise par un gonflement et une sensibilité douloureux des phalanges distales. L’examen histologique révèle un œdème sous-périosté et une nouvelle formation osseuse le long des tiges des os tubulaires des membres. Une amélioration de l’ostéoarthropathie pulmonaire hypertrophique a été notée après une chimiothérapie ou une radiothérapie.6768
Le syndrome de Sweet est une entité clinique qui se manifeste par de la fièvre, une neutrophilie et des plaques coétanées érythémateuses tendres des bras, du cou et de la tête. Une atteinte musculo-squelettique, pulmonaire et hépatique peut survenir dans ce syndrome. Des maladies malignes, le plus souvent une leucémie myélogénétique aiguë, ont été associées à ce syndrome.69
Les syndromes paranéoplasiques hématologiques auto-immunes comprennent l’anémie hémolytique auto-immune et la thrombocytopénie. Ces syndromes se développent généralement chez les patients atteints de leucémie lymphoïde chronique et de lymphome à cellules B à la suite de la sécrétion d’anti-globules rouges chauds et froids et d’autoanticorps antiplaquettaires.7071
La polycythémie, résultant de la sécrétion d’érythropoïétine, a été associée à un carcinome à cellules rénales, à des sarcomes et à des phéochromocytomes.72
Les syndromes paranéoplasiques du système nerveux ne sont pas courants et surviennent chez 1% des patients atteints de maladies malignes.65 Ces syndromes sont le résultat de l’activation de mécanismes auto-immuns. L’expression génique des antigènes onconeuraux peut entraîner la génération d’autoanticorps anti-onconeuraux, conduisant à divers syndromes neurologiques.2973
L’encéphalomyélite est une maladie inflammatoire du système nerveux. Elle a été rapportée chez des patients atteints de SCLC et d’anticorps anti-Hu. Le processus inflammatoire peut affecter les ganglions dorsaux, la moelle épinière, le système nerveux autonome et périphérique.387475
De patients atteints de SCLC, 1 à 3% présentent le syndrome myasthénique de Lambert-Eaton (LEMS). Une faiblesse musculaire proximale, un dysfonctionnement autonome et une atteinte des nerfs crâniens caractérisent ce trouble.76 Anticorps anti-canaux calciques à déclenchement anti-tension ont été trouvés dans les sérums de patients atteints de SMLE. Ils lient la zone active des synapses cholinergiques présynaptiques et bloquent l’entrée du calcium nécessaire à la libération d’acétylcholine.77
Une neuropathie périphérique motrice, sensorielle ou autonome peut se développer chez les patients atteints de cancer. Les patients atteints de SCLC qui génèrent des titres élevés d’anticorps anti-Hu développent une forme aiguë et une neuropathie sensorielle rapidement progressive de tous les membres. Alternativement, ils peuvent présenter une polyneuropathie autonome se manifestant par une gastroparésie, une hypotension posturale ou une rétention urinaire.75 Les neuropathies périphériques motrices associées au syndrome anti-Hu comprennent le syndrome de Guillain-Barré chez les patients atteints de la maladie de Hodgkin et la neuropathie des cellules de la corne antérieure chez les patients atteints de lymphome.
Une polyneuropathie périphérique est trouvée chez environ 5% des patients atteints de macroglobulinémie de Waldenström. Dans la plupart de ces cas, le composant monoclonal lie un épitope de sulfate de glycuronyle sur une glycoprotéine associée à la myéline (MAG). La liaison de l’anti-MAG aux nerfs périphériques entraîne le développement d’une neuropathie périphérique démyélinisante.78 Patients atteints de myélome multiple peuvent développer une polyneuropathie sensorimotrice périphérique à la suite de la liaison de protéines monoclonales IgG ou IgA à des antigènes endoneuriaux humains de 58, 43 et 8 kDa.
Le syndrome de l’homme raide est caractérisé par un spasme sévère des muscles squelettiques. Il a été rapporté chez des patients atteints de SCLC, de cancer du sein et de thymome et s’est avéré associé à des anticorps anti-amphiphysines. Cet autoanticorps réagit avec une protéine de 128 kDa sur le terminal synaptique qui lie l’adaptateur de protéine du noyau de la vésicule AP2 et la dynamine. La liaison de cet auto-anticorps à l’amphiphysine empêche la libération de neurotransmetteurs.79 La neuromyotonie est une autre entité clinique caractérisée par une raideur et une activité prolongée des muscles. Il a été associé à l’anticorps anti-Hu.75
Divers syndromes paranéoplasiques des reins ont été rapportés. La néphropathie membraneuse, une entité clinique se manifestant par un syndrome néphrotique, est fortement associée à des tumeurs malignes. Vingt-deux pour cent des cas de néphropathie membraneuse idiopathique présentaient un cancer, le plus souvent un cancer du poumon, du côlon et de l’estomac. Un dépôt d’antigènes associés au cancer a été trouvé dans la membrane basale de certains patients atteints de néphropathie membraneuse associée au cancer.
Les patients atteints de tumeurs malignes lymphoprolifératives, et en particulier de lymphome de Hodgkin, développent également un syndrome néphrotique, mais les caractéristiques histologiques sont celles d’une maladie à changement minimal. Il a été rapporté que jusqu’à 50% des patients atteints de lymphome de Hodgkin peuvent développer une glomérulopathie à changement minimal. D’autres syndromes paranéoplasiques rénaux comprennent le développement d’une glomérulonéphrite rapidement progressive chez les patients atteints de troubles plasmocytaires et d’une glomérulonéphrite focale et segmentaire chez les patients atteints de lymphome à cellules T.80
Les données suggèrent que la transformation maligne peut être associée à une dérégulation immunitaire, à l’activation des cellules B et T et à la génération d’un large éventail d’autoanticorps pathogènes qui entraînent le développement de diverses entités cliniques.
RHUMATISMES POST-CHIMIOTHÉRAPIE
Les patients atteints de maladies malignes peuvent développer des manifestations rhumatismales après la chimiothérapie. Le premier rapport de cette association entre chimiothérapie et rhumatisme a été décrit chez huit patientes atteintes d’un cancer du sein traitées par chimiothérapie adjuvante. Tous les patients ont reçu du cyclophosphamide associé au méthotrexate et au fluorouracile ou à la doxorubicine et au fluorouracile. Les symptômes rhumatismaux se sont produits 2 à 16 mois après la fin de la chimiothérapie et comprenaient des myalgies, des arthralgies, de l’arthrite, un gonflement périarticulaire et une ténosynovite. Pour tous les patients, le taux de sédimentation des érythrocytes était normal et le facteur rhumatoïde n’a pas été détecté dans leurs sérums.81
Des études ultérieures ont rapporté une association similaire entre la chimiothérapie pour le cancer du sein et les rhumatismes.8283 Ce syndrome a également été noté chez des patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire et d’un lymphome non Hodgkinien.8384 Dans un examen de 23 cas de femmes atteintes d’un cancer du sein ayant développé des rhumatismes après une chimiothérapie, une patiente a développé un LED. Cependant, cette patiente présentait une anémie hémolytique auto-immune avant le diagnostic de cancer du sein, ce qui suggère que la chimiothérapie peut activer des mécanismes auto-immuns.85 Il a également été noté que la chimiothérapie peut aggraver les symptômes rhumatismaux chez les patients qui avaient des plaintes avant la chimiothérapie.
Le mécanisme de ce syndrome n’est pas clair et peut être multifactoriel. Les mécanismes possibles comprennent le sevrage des stéroïdes, la ménopause précoce ou les effets secondaires du cyclophosphamide et d’autres agents de chimiothérapie.86 Neuf des 23 patients inclus dans la série de Warner 85 ont développé leurs symptômes rhumatismaux peu de temps après le début du traitement par le tamoxifène. Dans une autre étude, trois patients ont développé une polyarthrite inflammatoire après un traitement au tamoxifène.87
Des caractéristiques rhumatismales et auto-immunes peuvent se développer après un traitement par d’autres agents de chimiothérapie. Le phénomène de Raynaud peut survenir après un traitement par bléomycine, vinblastine et cisplatine.88une ischémie et une nécrose digitales ont été associées au 5-fluorouracile.89 Une maladie de type SSc a été rapportée après un traitement par la bléomycine. Le phénomène de Raynaud, l’épaississement de la peau et la fibrose pulmonaire caractérisent cette entité.
Le traitement des maladies néoplasiques par des agents immunomodulateurs peut entraîner un état d’auto-immunité. Le traitement par interféron α a été associé à la génération d’auto-anticorps et à l’induction de troubles auto-immunes.90 autoanticorps thyroïdiens, y compris l’antithyroglobuline et l’antithyroïdienne peroxydase, et des autoanticorps associés à une hépatite auto-immune, ont été détectés pendant et après le traitement par interféron.90 De même, une polyarthrite symétrique, un LED et d’autres maladies auto-immunes peuvent se développer après un traitement par interféron.91-93
Plusieurs cas de patients atteints de troubles myéloprolifératifs, notamment de leucémie myéloïde chronique et de thrombocytose essentielle, ont développé un LED après un traitement par interféron α et interféron γ.91-93 Vingt-sept (20 %) des 137 patients atteints de leucémie myéloïde chronique ou de thrombocytose essentielle ont développé des symptômes rhumatismaux93 après traitement par interféron. Au cours du traitement par interféron, 18 (72%) des 25 patients atteints de leucémie myéloïde chronique présentaient une positivité des anticorps antinucléaires. Parmi ceux-ci, 15 ont signalé des symptômes liés à des maladies rhumatismales et trois patients remplissaient les critères de classification du LED. Dans une autre étude, 19% des 135 patients atteints du syndrome carcinoïde malin ont développé des maladies auto-immunes, notamment une maladie thyroïdienne auto-immune, un LED, une anémie pernicieuse et une vascularite.94
Les données indiquent que le traitement par interféron peut déclencher le développement d’une auto-immunité et ne doit pas être utilisé chez les patients présentant des caractéristiques cliniques et de laboratoire suggérant des maladies auto-immunes.
