Étant donné qu’il n’existe pas d’études clinicopathologiques systématiques sur les tumeurs mammaires négatives CK7 et GATA3 et des études limitées caractérisant l’utilité pronostique de l’expression de GATA3 dans le cancer du sein, la présente étude a fourni des informations détaillées informations qui manquent dans la littérature.
La coloration CK7 n’est pas couramment utilisée dans le diagnostic primaire du cancer du sein, sauf dans de rares cas où des preuves cliniques et pathologiques nécessitent d’exclure une source de cancer secondaire. Les tumeurs mammaires négatives CK7 peuvent poser des problèmes de diagnostic dans les tumeurs métastatiques et les cancers d’origine inconnue. Une caractérisation complète du cancer du sein CK7 négatif peut être utile sur le plan scientifique et diagnostique.
Dans la présente étude, nous avons constaté que jusqu’à 13% des cancers du sein de grade 3 et 30% des cancers métaplasiques étaient CK7 négatifs. L’expression de CK7 n’a pas été significativement associée à l’âge, au stade, au statut du récepteur et au sous-type moléculaire. Parmi les 11 types histologiques inclus dans l’étude, la perte d’expression de CK7 n’a été observée que dans les tumeurs canalaires ou métaplasiques.
Sur la base des cancers du sein de grade 3, l’analyse de la survie a montré que l’expression de la CK7 n’avait aucun impact sur les résultats globaux (Fig. 2). Étant donné que les tumeurs de grade 1 et 2 sont plus susceptibles de conserver l’expression de CK7 et associées à de meilleurs pronostics, l’analyse de survie des tumeurs mammaires de distribution de grade attendue (environ 34% de grade 3 au lieu de 55% dans cette série, voir ci-dessous) montrera probablement une association significative de perte d’expression de CK7 avec un mauvais résultat pour la patiente. En effet, si les tumeurs de grade 1 et de grade 2 étaient incluses dans la série actuelle, une association significative a été observée entre une survie globale plus mauvaise et des patients atteints de perte d’expression de la CK7 (P = 0,0084) (fichier supplémentaire 1: Figure S1A). La perte de CK7 dans la tumeur pourrait indiquer l’initiation d’une voie de différenciation différente, la présence d’une transition épithéliale à mésenchymateuse, une dédifférenciation ou une « stemness » tumorale accrue. D’autres études devraient être menées pour des investigations plus poussées.
Par opposition aux tumeurs négatives CK7, le cancer du sein négatif GATA3 a attiré plus d’attention de la part des pathologistes diagnostiques et des biologistes du cancer. Le pourcentage de cancers du sein négatifs au GATA3 varie d’une étude à l’autre, allant de 0 à 46% dans les tumeurs positives aux urgences et de 17 à 97% dans les cancers négatifs aux œstrogènes. Dans la présente étude, les taux négatifs étaient de 1,7% dans les tumeurs ER positives et de 48,6% dans les tumeurs ER négatives. Parmi les études publiées dans lesquelles le même anticorps et le même seuil de positivité ont été utilisés que dans cette étude, les taux négatifs de GATA3 variaient de 17 à 56%, ce qui correspond à notre constat de 17,1%. Les taux négatifs de GATA3 rapportés dans les cancers métaplasiques variaient de 44 à 82 %, ce qui correspondait aux 70 % (7 sur 10) de la présente étude. De plus, nous avons constaté qu’aucune des tumeurs lobulaires et celles présentant des caractéristiques mixtes lobulaires et canalaires n’était négative au GATA3, ce qui était compatible avec la plupart des études publiées.
GATA3 est nécessaire pour les processus cellulaires dépendants de l’ER et GATA3 et ER participent à des boucles de rétroaction positives, chacune stimulant l’expression de l’autre. L’expression forcée de GATA3 dans le modèle de cancer mammaire de souris a montré un effet protecteur avec un pronostic amélioré. Les mutations de GATA3 dans le cancer du sein sont relativement fréquentes. D’après les analyses effectuées par le biais de cBioPortal sur le plus grand ensemble de données sur le cancer du sein accessible au public, le Consortium international de taxonomie moléculaire du cancer du sein (METABRIC), 11,5% (250/2173) des tumeurs du sein hébergeaient des mutations somatiques de GATA3. Sur les 250 mutations, 193 (77,2%) étaient tronquées, 52 (20,8%) étaient fausses et 5 (2%) étaient des mutations inframéennes. Les mutations GATA3 ont été plus fréquemment observées dans les cancers mixtes invasifs et mucineux (P = 0,0124) et plus susceptibles d’être positives aux récepteurs aux œstrogènes (P < 0,0001), Her2 négatives (P = 0,0002), avec des grades inférieurs (P < 0.0001), et avec des stades pT inférieurs (Grade 1 et 2) (P = 0,0254) (Fichier supplémentaire 1: Tableau S1). Les tumeurs mutantes GATA3 ont été associées à de meilleurs résultats pour les patients (P = 0,0018) (fichier supplémentaire1: Figure S2). Les protéines GATA3 mutantes interfèrent principalement avec la liaison de l’ADN, mais les domaines de transactivation sont en grande partie intacts. L’anticorps GATA3 que nous avons utilisé (clone L50–823) a été soulevé contre le segment peptidique entre les domaines de transactivation et de liaison à l’ADN et capture vraisemblablement les versions de protéines de type sauvage et mutantes. Dans la présente étude, GATA3 était positif dans la moitié des tumeurs négatives de l’ER, soit 28% de toutes les tumeurs de grade 3 (tableau 3). D’autres recherches devraient se concentrer sur les mécanismes permettant à GATA3 de maintenir son expression sans activer ER.
Les données publiées concernant GATA3 comme marqueur pronostique sont contradictoires. La perte d’expression de GATA3 a été associée à un résultat clinique défavorable et à une survie plus mauvaise. Cependant, aucune association avec le résultat n’a été observée dans d’autres études. Dans une étude, l’expression de GATA3 s’est avérée associée à un résultat favorable dans toutes les tumeurs du sein de l’étude, tandis que l’association a été perdue lorsque seuls les cancers positifs à l’ER ont été analysés. L’expression GATA3 est étroitement associée à l’expression ER et PR et la perte d’expression GATA3 est postulée comme similaire à la perte d’expression ER pronostiquement. Cependant, notre étude n’a pas constaté de résultats similaires dans 196 cancers du sein de grade 3. Plusieurs facteurs pourraient y contribuer. Premièrement, le nombre de cas n’était pas assez important pour supporter une puissance statistique suffisante. Deuxièmement, ER et GATA3 sont étroitement liés dans la voie hormonale, mais ils pourraient toujours avoir des fonctions distinctes quant à la progression tumorale. Troisièmement, dans la pratique actuelle, la grande majorité des tumeurs positives à l’ER ont été traitées hormonalement. Le traitement peut avoir un impact sur le pronostic. Quatrièmement, notre étude de survie ne comprenait que des tumeurs de grade 3 et l’ajout de tumeurs de grade 1 et de grade 2 est susceptible d’inclure plus de tumeurs positives GATA3 avec un meilleur pronostic et donc avec une différence pronostique significative. En effet, la répétition de l’analyse en ajoutant des tumeurs de grade 1 et de grade 2 dans la série actuelle a montré une survie significativement pire chez les patients cancéreux négatifs au GATA3 (P = 0,0063) (fichier supplémentaire 1: Figure S1B).
Notre étude est limitée par une forte proportion de cancer du sein de grade 3 (55%) alors qu’il a été estimé que seulement un tiers des cancers du sein sont de grade 3. Une quantité importante de travail supplémentaire serait impliquée si toutes les tumeurs simultanées de grade 1 et de grade 2 étaient incluses dans l’étude. Les résultats qui seraient affectés par des cas disproportionnés de grade 1 et de grade 2 comprennent des analyses de survie et des études d’association lorsque les marqueurs n’étaient pas répartis uniformément entre les grades, tels que le statut ER, PR, Her2 et pTNM. Par conséquent, ces analyses n’ont été effectuées que dans les tumeurs de grade 3, à l’exception des études d’association qui impliquaient directement le grade.
Une autre limitation possible concerne les proportions de chaque type particulier de cancer dans cette étude. Notre étude comprenait 10 métaplasiques (0,28% de toutes les tumeurs), 6 cribriformes (1,6%), 4 micropapillaires (1,1%), 5 mucineuses (1,4%), 3 tubulaires (0.8%) et 1 cancer apocrinien (0,3%). Les tumeurs cribriformes et tubulaires étaient légèrement surreprésentées et les tumeurs mucineuses et apocrines étaient légèrement sous–représentées, par rapport aux pourcentages connus pour chaque type particulier: 0,2 à 5% pour les cancers métaplasiques, 0,3 à 0,8% pour les cancers cribriformes, 0,9 à 2% pour les cancers micropapillaires, 2% pour les cancers mucineux, 2% pour les cancers tubulaires et 4% pour les cancers apocrins. Cependant, les différences n’affectent pas de manière significative les principales conclusions de cette étude.
Le but principal de l’étude est de comprendre la pathobiologie du cancer du sein CK7 négatif et GATA3 négatif. Si nous voulons appliquer les résultats de cette étude pour faciliter le diagnostic du cancer du sein métastatique, nous devons connaître l’expression de CK7 et de GATA3 dans des paires appariées de métastases primaires et métastatiques. Cela nécessite certainement une étude séparée. Une petite partie des cas négatifs CK7 et / ou GATA3 de notre série ont ensuite développé des métastases tumorales; cependant, les immunodéficiences CK7 et GATA3 n’ont pas été utilisées pour former les diagnostics de ces métastases. Certaines des métastases se sont produites avant la disponibilité de l’immunostain GATA3. Cependant, les informations cliniques, la morphologie microscopique et d’autres marqueurs de la glande mammaire étaient souvent suffisantes pour établir les diagnostics. Dans une étude pilote, nous avons collecté 12 paires de métastases tumorales et hépatiques primaires et 12 paires de métastases tumorales et osseuses primaires. Il n’y a pas eu de changement d’expression de GATA3 dans les métastases primaires et hépatiques: les 10 primaires positives de GATA3 ont conservé l’expression de GATA3 dans leurs métastases hépatiques appariées et l’expression de GATA3 dans les 2 primaires négatives est restée négative dans les métastases hépatiques appariées. Une partie de l’expression de GATA3 a été perdue dans les métastases osseuses: L’expression de GATA3 dans 8 primaires positives n’a été conservée que dans 4 métastases osseuses appariées et l’expression de GATA3 dans 4 primaires négatives est restée négative dans les métastases osseuses appariées. La raison exacte pour laquelle l’expression de GATA3 a été perdue dans certaines métastases osseuses n’est pas claire. Il pourrait s’agir d’une véritable perte d’expression (comme une post-chimiothérapie), mais elle est plus susceptible d’être liée à un traitement tissulaire tel que la décalcification ou une erreur d’échantillonnage en raison de la petite taille de la biopsie osseuse. Le même type d’erreur d’échantillonnage pourrait se produire pour la biopsie par carottage ou l’aspiration à l’aiguille fine (ANF). D’autres études sont nécessaires pour explorer le rôle de GATA3 et CK7 dans le diagnostic des métastases de types de cancer spéciaux, tels que les tumeurs métaplasiques, mucineuses et apocrines.
Dans la série actuelle, nous avons identifié 8 cas de cancer du sein double négatif CK7 et GATA3. Les huit cas ont été considérés comme un cancer du sein primaire et des diagnostics pathologiques ont été posés sans taches CK7 et / ou GATA3. Cela aurait pu être difficile si des immunostains CK7 et GATA3 avaient été effectués au moment du diagnostic. Au cours de la présente étude, nous avons passé en revue les graphiques rétrospectifs de ces cas, y compris les antécédents de suivi, et aucune tumeur primitive non mammaire n’a été identifiée. Dans notre pratique, l’immunostain GATA3 est systématiquement effectué sur tous les cancers triple négatifs qui n’ont pas de composante in situ. En fin de compte, seuls les antécédents et le suivi peuvent confirmer définitivement l’origine mammaire dans certains cas.
