Les cellules mésangiales jouent un rôle essentiel dans le développement des glomérules, agissant de concert avec les podocytes et les cellules endothéliales pour former une unité de filtration fonctionnelle. Dans ce numéro de JASN, deux papers1,2 identifient les facteurs de transcription nécessaires au fonctionnement des cellules mésangiales et, par conséquent, au développement de la touffe glomérulaire.
La glomérulogenèse commence au début de la néphrogenèse. Les cellules progénitrices du néphron sont progressivement recrutées pour créer une structure épithéliale appelée vésicule rénale. Des données récentes suggèrent que le moment et la position du recrutement cellulaire sont critiques: les progéniteurs recrutés en dernier et à proximité de la vésicule rénale sont destinés à devenir des précurseurs épithéliaux podocytaires et pariétaux.3 Au fur et à mesure que cette structure mûrit en un tubule en forme de s, les précurseurs épithéliaux podocytaires et pariétaux deviennent sa queue proximale (Figure 1). Les progéniteurs de la « cellule de pointe » endothéliale migrent dans la fente proximale de la queue à partir du plexus capillaire environnant (un processus appelé angiogenèse de germination) pour former le premier tube capillaire glomérulaire. Les précurseurs mésangiaux FoxD1+ migrent également dans la fente. Il est largement admis que le VEGFA sécrété par les précurseurs de podocytes recrute des précurseurs endothéliaux, qui sécrètent du PDGFB pour recruter des précurseurs mésangiaux (examiné dans ref. 4). À mesure que le tubule proximal en forme de s s’élargit, le tube capillaire fait aussi bien et, finalement, devient une touffe capillaire complexe.
Les cellules mésangiales ont été notoirement difficiles à étudier pour plusieurs raisons. Les paramètres histologiques utilisés pour évaluer les défauts mésangiaux ne sont pas facilement quantifiés et les dosages fonctionnels font défaut. Les cellules mésangiales isolées se dédifférencient rapidement en culture, et les lignées cellulaires mésangiales immortalisées disponibles sont également indifférenciées. De plus et peut–être le plus important, il y a un manque d’outils in vivo, tels que des lignées Cre spécifiques aux cellules mésangiales chez la souris, qui permettent une modification / observation spécifique au type de cellule in vivo. Bien que des expériences RNAseq unicellulaires aient été réalisées dans le rein en développement et mature, les gènes exprimés uniquement dans les cellules mésangiales qui pourraient convenir à une lignée Cre ou reporter fluorescente n’ont pas encore été décrits. Les tentatives d’étude de la fonction génique dans les cellules mésangiales utilisent souvent la lignée de souris FoxD1-cre. Les cellules FoxD1+ constituent une population de cellules progénitrices qui donnent naissance au stroma rénal, aux péricytes, aux cellules musculaires lisses vasculaires et aux cellules mésangiales. Typiquement, les gènes supprimés sous condition sont présents dans tout ou partie des cellules progénitrices FoxD1+ et leurs dérivés, ce qui pose un problème lors de la tentative d’attribution de rôles spécifiques au type de cellule. En particulier, les cellules stromales corticales jouent un rôle déterminant dans la promotion de la différenciation des néphrons, 7 et les péricytes sont nécessaires à l’intégrité microvasculaire.8,9 Ainsi, la délétion d’un gène des cellules FoxD1+ peut potentiellement entraîner une diminution du nombre de néphrons, des anomalies tubulaires du néphron, une hémorragie vasculaire et / ou une raréfaction capillaire péritubulaire pouvant provoquer secondairement des défauts dans les glomérules et le mésangium. Par exemple, une réduction significative du nombre de néphrons et de la masse rénale entraînera une hyperfiltration des glomérules restants, ce qui peut finalement conduire à une glomérulosclérose. De plus, FoxD1 est exprimé dans certains podocytes dès les derniers stades de la glomérulogenèse, ce qui complique davantage l’interprétation des données.10,11 Malgré ces lacunes, lorsqu’elles sont soigneusement exécutées, les études de la fonction génique utilisant la FoxD1-cre (ou une autre lignée stromale de Cre) peuvent révéler des facettes intéressantes de la fonction des cellules mésangiales.
Dans le travail de Grigorieva et al., 1 les auteurs examinent le rôle du GATA3, un facteur de transcription exprimé par le bourgeon urétéral et les progéniteurs des cellules stromales FoxD1+ pendant le développement et leurs dérivés à l’âge adulte. La perte de GATA3 homozygote est connue pour provoquer une agénésie rénale chez la souris.12 Ce défaut, qui a été attribué à son rôle dans le bourgeon urétéral, empêche l’étude de GATA3 aux étapes ultérieures du développement et dans d’autres types cellulaires. Dans cette étude, les auteurs constatent que l’haploinsuffisance de GATA3 chez les souris conduit à de petits glomérules, un défaut qu’ils trouvent dû à la réduction de l’entrée et de la prolifération des cellules mésangiales dans les glomérules en développement. Les glomérules présentent par conséquent un nombre réduit de boucles capillaires. Fait intéressant, le nombre de cellules mésangiales reste réduit dans les glomérules adultes. Une étude antérieure a démontré que la lésion et la perte des cellules mésangiales chez les adultes peuvent être corrigées par le repeuplement par des cellules recrutées à partir de l’appareil juxtaglomérulaire,13 ce qui ne se produit apparemment pas chez ces mutants. Ainsi, la fonction de GATA3 dans l’entrée et/ ou la prolifération mésangiales doit persister à l’âge adulte et/ou dans les cellules progénitrices dérivées de l’appareil juxtaglomérulaire. Alternativement, il peut y avoir une période de temps critique pour l’entrée mésangiale et leur capacité à favoriser un bouclage capillaire normal.
Une autre découverte importante de Grigorieva et al.1 est que GATA3 est un marqueur robuste des noyaux mésangiaux sains et malades dans les glomérules de souris et humains. Cette localisation nucléaire permet une quantification facile du nombre de cellules mésangiales, évitant les problèmes de segmentation cellulaire qui entravent les efforts en utilisant des marqueurs cytoplasmiques et membranaires. La quantification précise des cellules mésangiales a un grand potentiel dans les applications cliniques, car elle pourrait être utilisée pour mieux évaluer les anomalies du développement ainsi que les maladies rénales acquises avec une augmentation des cellules mésangiales ou une expansion mésangiale. Une dernière découverte intrigante est que l’expression de GATA3 est augmentée dans la majorité des cellules mésangiales en prolifération dans des biopsies expérimentales de GN prolifératif mésangial et de patients de néphropathie à IgA. Les expériences futures visant à découvrir le rôle du GATA3 dans la prolifération ou la réponse aux blessures seront d’un grand intérêt.
Dans les travaux de Nelson et al., 2 les auteurs ont étudié le facteur de transcription EBF1 dans le développement glomérulaire. Leurs études antérieures avaient démontré que les souris knockout EBF1 avaient de petits reins présentant une glomérulosclérose et une complexité capillaire réduite.14 Comme EBF1 est produit dans les cellules progénitrices FoxD1+, les cellules mésangiales et les podocytes, ils ont généré des souris avec une délétion conditionnelle d’EBF1 en utilisant FoxD1-cre et Podocine-cre. Seule la suppression à l’aide du FoxD1-cre conduit à des souris avec de petits reins et une filtration réduite. Ces mutants ont un interstitium élargi et de petits glomérules sclérotiques avec moins de boucles capillaires, ces dernières étant compatibles avec un rôle pour EBF1 dans les cellules mésangiales. L’exploration du mécanisme sous-jacent à l’aide de cellules mésangiales isolées de souris mutantes a révélé que les prosténoïdes et l’expression de COX2 sont réduites par un mécanisme indirect. De plus, ils ont constaté que l’expression inductible de COX2 sauvait partiellement le phénotype des mutants EBF1, augmentant ainsi la taille des glomérules. Des études mécanistiques et fonctionnelles supplémentaires seront nécessaires pour comprendre cette découverte intéressante et disséquer les rôles des prosténoïdes et du COX2 dans le développement glomérulaire.
Dans les deux études, le défaut des cellules mésangiales entraîne un développement altéré de la touffe capillaire. Comment les cellules mésangiales induisent réellement la formation et le bouclage du plexus capillaire reste une question en suspens sur le terrain. De plus, les interactions chimiotactiques et adhésives qui pourraient conduire ces processus ne sont pas claires. Vraisemblablement, des protubérances de cellules mésangiales pourraient s’ancrer à la membrane basale glomérulaire. En effet, les souris avec des mutations dans la sous-unité α5 de la laminine ont réduit le bouclage capillaire glomérulaire parmi d’autres défauts, suggérant que la laminine médie l’adhésion des cellules mésangiales.15 De plus, après la formation initiale du plexus, il y a probablement des étapes ultérieures pour créer la touffe capillaire largement bouclée qui peuvent impliquer un remodelage étendu des interactions mésangial-GBM et mésangial-endothéliale. De futures études qui caractériseront la structure tridimensionnelle du développement de la boucle glomérulaire et de l’arborisation mésangiale et les indices moléculaires qui animent ces processus révéleront probablement de nouveaux aspects des troubles du développement glomérulaire.
