Par Kerry A. Schwarz, PharmD, CSPI
Introduction
La colchicine est un médicament largement prescrit et efficace pour le traitement de l’arthrite goutteuse. Des plantes telles que le crocus d’automne ou le safran des prés (Colchicum autumnale) et le lis de gloire (gloriosa superba) contiennent des alcaloïdes de colchicine. La colchicine est un inhibiteur mitotique qui met fin à la division cellulaire et aurait un effet anti-inflammatoire en tant qu’inhibiteur de la migration des leucocytes et de la sécrétion de glycoprotéines inflammatoires. Les patients présentant une toxicité de la colchicine présentent initialement des symptômes gastro-intestinaux de nausées, de vomissements, de diarrhée et de douleurs abdominales. Les symptômes retardés de la toxicité de la colchicine comprennent des convulsions, des dysrythmies cardiaques, une hypotension, un choc, une coagulopathie, une pancytopénie et une insuffisance respiratoire, rénale et hépatique. La mort survient le plus souvent à deux périodes suivant l’ingestion: dans les 48 heures en raison d’une défaillance multiorganique et d’un collapsus cardiovasculaire subséquent, ou trois à sept jours après l’ingestion en raison d’une septicémie.
Présentation du cas
Une femme de 78 ans s’est présentée au Service des urgences avec des antécédents de nausées, de vomissements, de douleurs abdominales et de diarrhée pendant trois jours. Une semaine avant son arrivée à l’urgence, le patient est sorti de l’hôpital pour une maladie inconnue. Elle n »était pas sûre des noms de ses médicaments, mais admet avoir pris des « analgésiques. »Ses antécédents médicaux sont importants pour l’arthrite et elle n’a aucune allergie médicamenteuse connue.
Pendant l’URGENCE, le patient est devenu tachycardique, hypotenseur avec une pression artérielle systolique de 50-60 mmHg et a connu un arrêt respiratoire. Elle a été réanimée avec succès et transférée à l’unité de soins intensifs intubée et ventilée. En raison de son hypotension, elle a commencé à recevoir des perfusions de dopamine, d’épinéphrine et de vasopressine avec les signes vitaux suivants: pression artérielle de 116/88 mmHg, fréquence cardiaque de 106 battements par minute et température de 94,4 degrés. Lors de l’examen physique, elle ne répondait pas aux stimuli douloureux, la peau était fraîche et sèche et les pupilles étaient en position médiane et non réactives. Les bruits intestinaux étaient normaux et les poumons étaient clairs bilatéralement.
Les résultats de laboratoire comprenaient du sodium 131 meq / L, du potassium 5,0 meq / L, du chlorure 91 meq / L, du dioxyde de carbone 17 meq / L, de l’azote uréique dans le sang 63 mg / dL, de la créatinine sérique 4,4 mg / dL, du glucose 91 mg / dL, un nombre de globules blancs 1700 cellules / mcL, de l’hémoglobine 13,1 gm / DL, des plaquettes groupées, CPK 834 UI / L, CK-MB 13,6 UI/L, troponine < 0.2 ng/mL, AST 129 IU/l, ALT 40 IU/L, alkaline phosphatase 153 IU/L, direct bilirubin 0.7 mg/dL, and total bilirubin 2.0 mg/dL . An arterial blood gas showed pH 7.32, pCO2 23 mmHg, pO2 477, base excess -13.2, and oxygen saturation 99%. An electrocardiogram revealed sinus tachycardia.
The following morning labs showed a sodium 135 meq/L, potassium 3.6 meq/L, chloride 101 meq/L, carbon dioxide 12 meq/L, blood urea nitrogen 47, serum creatinine 3.6 mg/dL, glucose 142 mg/dL, magnesium 3.0 meq/L, calcium 9.3 meq/L, phosphorus 7.1 mmol/L, white blood count 0.8 cell/mcL, hemoglobin 11.2 gm / dL, plaquettes 93 000 / cmm, PT 19 secondes, PTT 39,5 secondes, INR 1,9 et CPK 2983.
D’autres antécédents ont révélé que la patiente était sortie de l’hôpital il y a une semaine après un épisode d’arthrite goutteuse aiguë pour lequel on lui a prescrit de la colchicine 0,6 mg deux fois par jour. La quantité totale de colchicine ingérée la semaine précédant l’arrivée à l’urgence n’était pas disponible. Après plusieurs arrêts cardiaques, la famille a retiré le soutien ventilatoire.
Questions
- Quels signes, symptômes et antécédents devraient augmenter l’indice de suspicion d’un clinicien pour la toxicité de la colchicine dans ce cas?
- Les signes et symptômes ressentis par ce patient étaient-ils compatibles avec les différentes phases de toxicité de la colchicine?
- Existe-t-il un antidote pour l’empoisonnement à la colchicine?
Épidémiologie
L’utilisation principale de la colchicine est dans la prévention et le traitement des exacerbations douloureuses de l’arthrite goutteuse. Plus de deux millions d’Américains souffrent de goutte et les facteurs de risque incluent les antécédents familiaux, l’obésité et la consommation régulière de boissons contenant de l’alcool. La goutte résulte d’une augmentation des taux d’urate et d’acide urique le plus souvent due à une diminution de l’élimination rénale. Bien que les patients puissent présenter des taux d’urate élevés pendant de nombreuses années, l’apparition d’épisodes d’arthrite goutteuse aiguë survient généralement après l’âge de trente ans. La goutte induite par le médicament peut résulter de diurétiques, de cyclosporine, de niacine ou de lévodopa, car tous ces agents sont connus pour diminuer l’élimination de l’urate. L’excès d’urate entraîne le dépôt de cristaux d’acide urique dans les articulations et le liquide synovial. Cela stimule la mobilisation des leucocytes polymorphonucléaires (PMN) et d’autres médiateurs inflammatoires vers les articulations touchées, le plus souvent le gros orteil ou le coude, entraînant une douleur intense, un gonflement et un épisode de goutte.
Pour le traitement de la goutte, la dose recommandée de colchicine est de 0,5 à 1,2 mg par voie orale au début des symptômes, suivie de 0,5 à 0,6 mg toutes les deux heures jusqu’à ce que la douleur soit soulagée ou que des nausées, des vomissements ou une diarrhée se développent. Les symptômes diminuent généralement dans les douze heures et disparaissent dans les 48 à 72 heures. La colchicine est également disponible dans une formulation intraveineuse administrée sous forme de 2 mg au début des symptômes, puis de 0,5 mg toutes les six heures jusqu’à l’amélioration des symptômes jusqu’à une dose maximale de 4 mg par période de 24 heures. En l’an 2000, une erreur d’étiquetage de la colchicine IV à 0,5 mg / mL au lieu de 5 mg /mL a entraîné deux cas de toxicité multiorganique significative et prolongée. Pour les patients qui présentent des épisodes fréquents d’arthrite goutteuse, la dose de prophylaxie recommandée peut aller jusqu’à 2 mg par voie orale par jour en doses divisées deux à trois fois par jour.
Les alcaloïdes de colchicine se trouvent dans les plantes Colchicum autumnale (crocus d’automne, également connu sous le nom de safran des prés) et Gloriosa superba (lys de gloire). La toxicité des plantes contenant de la colchicine est moindre que celle du médicament. Le crocus d’automne et le safran des prés sont originaires d’Angleterre, d’Europe et d’Afrique, mais sont cultivés aux États-Unis et au Canada. Les graines peuvent contenir jusqu’à 0.8% de colchicine, le corme (tige) jusqu’à 0,6% et les fleurs 0,1%. La toxicité de la colchicine peut également résulter de l’ingestion de matériel végétal séché. Le lis de la gloire peut être cultivé aux États-Unis mais est originaire d’Afrique et d’Asie tropicale. Les tubercules contiennent environ 6 mg de colchicine pour 10 grammes de tubercule.
Physiopathologie
L’efficacité de la colchicine dans le traitement de la goutte est due à sa capacité à diminuer la réponse des granulocytes et d’autres cellules inflammatoires. La colchicine ne diminue pas la production d’urate, n’augmente pas l’excrétion rénale d’urate ou ne possède aucune propriété analgésique. La colchicine inhibe la division cellulaire au début de la métaphase en interférant avec les broches mitotiques et la transformation sol-gel dans les cellules en division et non en division. Cela inhibe la motilité, le métabolisme et la capacité chimiotactique des leucocytes et entraîne éventuellement la mort cellulaire. Il a également été démontré que la colchicine réduisait les niveaux de médiateurs inflammatoires, tels que l’histamine, pour diminuer davantage la réponse inflammatoire douloureuse au dépôt de cristaux d’acide urique. Les effets anti-mitotiques de la colchicine ne sont pas spécifiques aux granulocytes et affectent toutes les lignées cellulaires, ce qui entraîne une toxicité multi-organes. Le taux de létalité pour la toxicité de la colchicine est estimé à dix pour cent avec des ingestions supérieures à 0,5 mg / kg, et peut atteindre 100% avec des ingestions supérieures à 0,8 mg / kg.
Présentation clinique
Il existe des phases précoces et tardives de toxicité de la colchicine. En tant qu’inhibiteur mitotique, les effets toxiques de la colchicine sont d’abord observés dans les cellules à prolifération rapide de l’épithélium gastro-intestinal. Dans les deux à douze heures suivant l’ingestion ou l’administration de colchicine intraveineuse, des nausées, des douleurs abdominales, des vomissements et une diarrhée entraînant des pertes hydriques importantes peuvent être observés. Un déséquilibre électrolytique et une hypotension peuvent survenir.
L’échec multiorganique suit la phase initiale de l’empoisonnement à la colchicine et survient généralement dans les huit à 72 heures suivant l’ingestion. Un choc, un délire, des convulsions, un infarctus du myocarde, des dysrythmies cardiaques, un œdème pulmonaire, une rhabdomyholyse, une coagulopathie, une acidose, une paralysie ascendante, une insuffisance hépatique et rénale ont tous été rapportés. La pancytopénie se développe avec des nadirs de numération des globules blancs et une septicémie subséquente de trois à sept jours après les premiers symptômes. Les patients ne se remettent généralement pas d’une toxicité significative avant sept à dix jours après l’ingestion.
Des neuromyopathies sensorielles et motrices, des paréthésies et d’autres toxicités neurologiques ont toutes été rapportées après la guérison de la deuxième phase d’intoxication à la colchicine. Dans certains cas, ces symptômes ont persisté plus d’un an.
Diagnostic
Un diagnostic d’intoxication à la colchicine doit être suspecté chez les patients de plus de trente ans ayant des antécédents d’arthrite ou de goutte présentant des symptômes gastro-intestinaux précoces de nausées, de vomissements et de diarrhée ou une défaillance multisystémique suggérant une présentation tardive. De nombreux cliniciens prescrivent de la colchicine à prendre jusqu’à ce que la goutte disparaisse ou que des symptômes de nausées, de vomissements et de diarrhée se développent. Cette recommandation peut entraîner un surdosage involontaire et, en combinaison avec l’absence de propriétés analgésiques de la colchicine et le retard potentiel de 12 heures dans le soulagement des symptômes de la goutte, de nombreux patients peuvent ne pas chercher de traitement avant que la toxicité d’un organe ne se développe.
Les valeurs de laboratoire utiles pour le diagnostic et la prise en charge des intoxications à la colchicine comprennent les électrolytes, l’azote uréique sanguin, la créatinine sérique, le glucose et la numération formule sanguine complète (CBC) avec différentiel. Si une toxicité multisystémique significative se développe, les gaz du sang artériel, l’électrocardiogramme, le panneau de coagulation, les tests de la fonction hépatique, la créatine phosphokinase (CPK), la troponine et l’analyse d’urine doivent être surveillés. Les patients asymptomatiques doivent être observés pendant au moins huit heures pour le développement de vomissements, de diarrhée et d’autres symptômes gastro-intestinaux initiaux. Tout patient symptomatique suspecté d’empoisonnement à la colchicine doit être placé sous surveillance cardiovasculaire continue jusqu’à la résolution des symptômes en raison du potentiel de toxicité multiorganique significative, y compris les dysrythmies cardiaques. Les patients qui se remettent de la toxicité initiale de la colchicine doivent être surveillés pour détecter les signes et symptômes d’infection et peuvent avoir besoin d’un CBC trois à sept jours après l’ingestion en raison de la possibilité d’une pancytopénie retardée.
Traitement
Bien que le charbon de bois soit potentiellement bénéfique pour prévenir l’absorption de la colchicine et une recirculation entérohépatique significative, son utilité est limitée en raison des symptômes initiaux de nausées, de vomissements et de gastrite hémorragique. La colchicine a une absorption rapide et excellente et, à moins que le charbon ne soit administré avant l’apparition de la toxicité gastro-intestinale, son utilisation peut aggraver les symptômes et présenter un bénéfice limité. En raison du volume important de distribution de la colchicine et de l’excellente liaison tissulaire, l’hémodialyse et l’hémoperfusion ne suppriment pas efficacement le médicament et ne sont pas recommandées sauf si elles sont utilisées comme mesure de soutien pour les patients en insuffisance rénale.
Des soins de soutien agressifs sont essentiels dans la prise en charge des patients empoisonnés à la colchicine. La réanimation précoce des fluides et la correction des anomalies électrolytiques sont essentielles. Les dysrythmies cardiaques, l’infarctus du myocarde, les convulsions, les infections, la coagulopathie, la rhabdomyolyse, l’insuffisance rénale et l’hypotension doivent être traitées de manière symptomatique si elles surviennent. Un support de ventilation et des transfusions de produits sanguins sont souvent nécessaires chez le patient gravement empoisonné par la colchicine. Les patients qui développent une suppression de la moelle osseuse doivent être soumis à des précautions neutropéniques. Des facteurs stimulant les colonies tels que le G-CSF ont été utilisés pour le traitement de la leucopénie induite par la colchicine. En Europe, une solution expérimentale d’anticorps Fab de colchicine a été utilisée pour traiter les patients atteints d’intoxication grave à la colchicine, mais ce produit n’est actuellement pas disponible dans le commerce en Europe ou aux États-Unis.
Discussion des questions de cas
- Quels signes, symptômes et antécédents initiaux devraient augmenter l’indice de suspicion d’un clinicien pour la toxicité de la colchicine dans ce cas?
Les nausées persistantes, les douleurs abdominales, les vomissements et la diarrhée chez un patient ayant des antécédents d’arthrite doivent immédiatement demander au clinicien d’envisager une intoxication à la colchicine dans le diagnostic différentiel. - Les signes et symptômes ressentis par ce patient étaient-ils compatibles avec les différentes phases de toxicité de la colchicine?
Les symptômes gastro-intestinaux initiaux suivis d’une hypotension puis d’un collapsus cardiovasculaire et d’une neutropénie sont compatibles avec une intoxication à la colchicine. - Existe-t-il un antidote pour l’empoisonnement à la colchicine?
Aucun antidote disponible dans le commerce n’est disponible. Les soins de soutien agressifs sont le traitement de l’empoisonnement à la colchicine.
