Le rôle de la voie biosynthétique de l’hexosamine dans la néphropathie diabétique. La voie biosynthétique de l’hexosamine a été supposée être impliquée dans le développement de la résistance à l’insuline et des complications vasculaires diabétiques. En particulier, il a été démontré que la production induite par l’hyperglycémie du facteur de croissance transformant-β (TGF-β1), une cytokine prosclérotique impliquée causalement dans le développement de la néphropathie diabétique. Plusieurs éléments de preuve indiquent que l’induction du TGF-β1 est médiée par la voie de l’hexosamine. Dans les cellules mésangiales cultivées, des taux de glucose élevés induisent la production de TGF-β1. Cet effet est éliminé par inhibition de la glutamine: fructose-6-phosphate-amidotransférase (GFAT), l’enzyme limitant le taux de cette voie. De plus, la surexpression stable du GFAT a augmenté les niveaux de protéine TGF-β1, d’ARNm et d’activité du promoteur. Dans la mesure où la stimulation ou l’inhibition de la GFAT a augmenté ou diminué l’activité stimulée par le glucose élevé de la protéine kinase C (PKC), respectivement, les effets observés semblent être transduits par la PKC. Dans des expériences similaires, l’implication de la voie de l’hexosamine dans la production induite par l’hyperglycémie de cytokines (TGF-α et facteur de croissance des fibroblastes basiques) a été démontrée dans les cellules musculaires lisses vasculaires. Ces études ont également révélé une augmentation rapide de l’activité du GFAT par un traitement avec des agents qui ont augmenté les niveaux d’adénosine cyclique 3′, 5′ monophosphate (AMPc), indiquant ainsi que l’activité du GFAT est étroitement régulée par une phosphorylation dépendante de l’AMPc. En utilisant l’immunohistochimie et l’hybridation in situ, une expression élevée de la GFAT a été trouvée dans les adipocytes humains, le muscle squelettique, les cellules musculaires lisses vasculaires et les cellules épithéliales tubulaires rénales, tandis que les cellules glomérulaires restaient essentiellement non colorées. Cependant, une coloration significative s’est produite dans les cellules glomérulaires des patients atteints de néphropathie diabétique. Les données actuelles indiquent que le flux à travers la voie de l’hexosamine, régulé par la GFAT, peut être impliqué de manière causale dans le développement de la maladie vasculaire diabétique, en particulier la néphropathie diabétique.
