Liaison aux protéines plasmatiques

Seule la fraction non liée du médicament subit un métabolisme dans le foie et d’autres tissus. À mesure que le médicament se dissocie de la protéine, de plus en plus de médicaments subissent un métabolisme. Les changements dans les niveaux de médicament libre modifient le volume de distribution, car le médicament libre peut se distribuer dans les tissus, entraînant une diminution du profil de concentration plasmatique. Pour les médicaments qui subissent rapidement un métabolisme, la clairance dépend du flux sanguin hépatique. Pour les médicaments qui subissent lentement le métabolisme, les modifications de la fraction non liée du médicament modifient directement la clairance du médicament.

Remarque: Les méthodes les plus couramment utilisées pour mesurer les niveaux de concentration du médicament dans le plasma mesurent les fractions liées ainsi que les fractions non liées du médicament.

La fraction non liée peut être modifiée par un certain nombre de variables, telles que la concentration du médicament dans l’organisme, la quantité et la qualité des protéines plasmatiques et d’autres médicaments qui se lient aux protéines plasmatiques. Des concentrations de médicaments plus élevées conduiraient à une fraction non liée plus élevée, car la protéine plasmatique serait saturée de médicament et tout excès de médicament serait non lié. Si la quantité de protéines plasmatiques est diminuée (comme dans le catabolisme, la malnutrition, les maladies du foie, les maladies rénales), il y aurait également une fraction plus élevée non liée. De plus, la qualité de la protéine plasmatique peut affecter le nombre de sites de liaison aux médicaments présents sur la protéine.

Interactions médicamenteusesmodifier

Utiliser 2 médicaments en même temps peut parfois affecter la fraction non liée de l’autre. Par exemple, supposons que le médicament A et le médicament B sont tous deux des médicaments liés aux protéines. Si le médicament A est administré, il se liera aux protéines plasmatiques du sang. Si le médicament B est également administré, il peut déplacer le Médicament A de la protéine, augmentant ainsi la fraction du médicament A non liée. Cela peut augmenter les effets du médicament A, car seule la fraction non liée peut présenter une activité.

Notez que pour le médicament A, l’augmentation en % de la fraction non liée est de 100% – par conséquent, l’effet pharmacologique du médicament A peut potentiellement doubler (selon que les molécules libres atteignent leur cible avant d’être éliminées par métabolisme ou excrétion). Cette modification de l’effet pharmacologique pourrait avoir des conséquences néfastes.

Cependant, cet effet n’est réellement perceptible que dans les systèmes fermés où le pool de protéines disponibles pourrait potentiellement être dépassé par le nombre de molécules médicamenteuses. Les systèmes biologiques, tels que les humains et les animaux, sont des systèmes ouverts où les molécules peuvent être acquises, perdues ou redistribuées et où la capacité du pool protéique n’est presque jamais dépassée par le nombre de molécules médicamenteuses. Un médicament lié à 99% signifie que 99% des molécules du médicament sont liées aux protéines sanguines et non que 99% des protéines sanguines sont liées au médicament. Lorsque deux médicaments hautement liés aux protéines (A et B) sont ajoutés dans le même système biologique, cela entraînera une légère augmentation initiale de la concentration du médicament libre A (car le médicament B éjecte une partie du médicament A de ses protéines). Cependant, ce médicament gratuit A est maintenant plus disponible pour la redistribution dans les tissus corporels et / ou pour l’excrétion. Cela signifie que la quantité totale de médicament dans le système diminuera assez rapidement, maintenant la fraction de médicament libre (la concentration de médicament libre divisée par la concentration totale de médicament) constante et ne produisant presque aucun changement d’effet clinique.

Les effets des médicaments se déplaçant les uns les autres et modifiant l’effet clinique (bien qu’importants dans certains exemples) sont généralement largement surestimés et un exemple courant utilisé à tort pour montrer l’importance de cet effet est l’anticoagulant Warfarine. La warfarine est fortement liée aux protéines (> 95%) et a un faible indice thérapeutique. Étant donné qu’un faible indice thérapeutique indique qu’il existe un risque élevé de toxicité lors de l’utilisation du médicament, toute augmentation potentielle de la concentration de warfarine pourrait être très dangereuse et entraîner une hémorragie. Chez le cheval, il est très vrai que si la warfarine et la phénylbutazone sont administrées simultanément, le cheval peut développer des problèmes de saignement qui peuvent être fatals. Ceci est souvent expliqué comme étant dû à l’effet de la phénylbutazone éjectant la warfarine de sa protéine plasmatique, augmentant ainsi la concentration de warfarine libre et augmentant son effet anticoagulant. Cependant, le vrai problème est que la phénylbutazone interfère avec la capacité du foie à métaboliser la warfarine, de sorte que la warfarine libre ne peut pas être métabolisée correctement ou excrétée. Cela conduit à une augmentation de la warfarine libre et aux problèmes de saignement qui en résultent.