Pendant une grande partie de sa vie, Anne Dalton a lutté contre la dépression. Elle parlait rarement avec les gens. Elle est souvent restée à la maison. Les jours se sont prolongés avec un sentiment de « pourquoi s’embêter? »pour l’homme de 61 ans du New Jersey qui travaillait dans une société d’investissement de Wall Street. Après avoir essayé plus d’une douzaine de combinaisons d’antidépresseurs en vain, les choses se sont tellement mal passées il y a deux ans que Dalton a suivi une thérapie électroconvulsive — dans laquelle « fondamentalement, ils choquent votre cerveau », comme elle le dit.
Comme Dalton, la plupart des quelque 16 millions d’adultes américains qui ont signalé un épisode dépressif majeur au cours de la dernière année trouvent peu de soulagement, même après plusieurs mois sous antidépresseurs — un problème qui, selon certains chercheurs, pourrait provenir de la façon dont la maladie mentale est diagnostiquée.
Des tests de laboratoire objectifs peuvent confirmer physiquement une maladie cardiaque ou un cancer, mais les affections psychiatriques sont classées de manière quelque peu vague comme des groupes de symptômes rapportés. Les médecins considèrent les personnes cliniquement déprimées si elles disent avoir une mauvaise humeur et répondent à au moins quatre critères supplémentaires sur une liste globale de neuf. Pourtant, la dépression peut se manifester différemment d’une personne à l’autre: On pourrait prendre des kilos et dormir la plupart du temps, tandis qu’un autre pourrait perdre du poids, se sentir anxieux et avoir du mal à rester assis, explique Conor Liston, neuroscientifique et psychiatre à Weill Cornell Medicine. « Le fait que nous regroupions les gens comme ça a été un gros obstacle à la compréhension de la neurobiologie de la dépression », explique Liston.
Une nouvelle recherche publiée par Liston et ses collègues dans Nature Medicine semble pointer vers un objectif recherché depuis longtemps en psychiatrie – des marqueurs biologiques pour distinguer différents types de dépression. Les chercheurs ont utilisé une technique non invasive appelée imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf) pour mesurer la force des connexions entre les circuits neuronaux du cerveau. En analysant les analyses IRMf de plus de 1 000 personnes, dont environ 40% avaient été diagnostiquées dépressives, l’équipe a identifié quatre sous-types de dépression. Si elles sont confirmées dans des études supplémentaires, les résultats pourraient permettre des diagnostics plus clairs et ouvrir la voie à des thérapies personnalisées ciblant les réseaux cérébraux qui s’avèrent erronés chez les patients individuels.
L’étude Nature Medicine, publiée en décembre, est née d’une curieuse observation Liston faite lors de ses travaux antérieurs sur le stress. En tant qu’étudiant en médecine / doctorat, il a mené des expériences sur des rats et a découvert que le stress réduisait les connexions neuronales dans une zone du cerveau appelée cortex préfrontal, qui contrôle la flexibilité mentale — la capacité d’adapter sa pensée à de nouvelles situations et de surmonter les réponses habituelles.
Liston a également étudié le stress chez les étudiants se préparant à leurs examens de licence médicale. Comme les rats, les élèves stressés ont montré une activité électrique anormale dans les circuits cérébraux qui impliquent une flexibilité mentale. (Heureusement, un mois de congé après le test à enjeux élevés a permis à leurs réseaux défectueux de se rétablir, suggérant que le cerveau est plus résilient que prévu.) Dans une étude ultérieure menée par Liston avec le psychiatre Marc Dubin de Weill Cornell, les chercheurs en imagerie cérébrale ont détecté des changements de réseau similaires chez les personnes déprimées — mais seulement chez un petit sous-ensemble de ces patients.
Cela intriguait Liston. Il lui semblait que le stress, ou quelque chose comme ça, rejetait les circuits de flexibilité chez certains individus déprimés – alors que d’autres personnes deviennent déprimées pour des raisons différentes. Cela serait cohérent avec l’opinion selon laquelle la dépression « n’est pas seulement une chose biologique », dit Liston.
Cette idée s’aligne sur un nouvel ensemble de priorités appelé Critères de domaine de recherche, lancé en 2008 par l’Institut national de la Santé mentale pour encourager les scientifiques qui étudient la maladie mentale à approfondir les mécanismes fondamentaux plutôt que de placer les troubles sous des étiquettes générales. Ce changement de pensée a stimulé la recherche d’une gamme de biomarqueurs pour les radicaux libres toxiques pour la dépression, l’hormone du stress cortisol et même l’épigénétique (déclencheurs environnementaux qui activent et désactivent les gènes). « La dépression est trop complexe pour être réduite à un seul biomarqueur », explique Nunzio Pomara, professeur de psychiatrie et de pathologie à la New York University School of Medicine, qui n’a pas participé aux travaux de Liston. À ce stade, aucun biomarqueur individuel n’est considéré comme suffisamment bon pour être utilisé régulièrement comme outil clinique, mais les chercheurs espèrent que les meilleurs pourraient un jour être combinés pour améliorer le diagnostic et le traitement de la dépression et d’autres affections psychiatriques.
Pour rechercher de nouveaux biomarqueurs, l’équipe de Weill Cornell a utilisé une méthode appelée IRMf à l’état de repos pour vérifier les différences de connectivité cérébrale entre les personnes déprimées et en bonne santé. La procédure scanne le cerveau pendant qu’une personne est allongée sur un lit pendant cinq minutes — mais les données résultantes sont complexes et désordonnées. Les mesures de l’IRMf du cerveau sont sensibles aux différences minuscules entre les sujets, par exemple si les gens regardent autour de la pièce ou ferment les yeux pendant l’analyse. Pour faire une analyse rigoureuse, Liston savait qu’il avait besoin d’une montagne de données, bien plus qu’il ne pouvait collecter seul. « J’ai fait le tour et supplié beaucoup de gens que je connaissais, et d’autres que je ne connaissais pas, qui avaient collecté des données de la même manière que nous », dit-il. Il s’est retrouvé avec des scanners du cerveau de 1 188 individus — certains en bonne santé, d’autres déprimés — étudiés sur 17 sites de recherche dans le monde entier. Avoir autant de données a donné suffisamment de puissance statistique pour que « nous n’ayons pas à nous limiter à quelques régions » du cerveau, dit Liston. Pour chaque sujet, l’équipe a examiné 258 zones du cerveau, mesurant la force de chacune d’entre elles avec d’autres zones.
En utilisant une approche appelée apprentissage automatique, dans laquelle un ordinateur apprend lui-même à trouver des modèles dans les données, l’analyse a montré que les personnes déprimées pouvaient être distinguées des témoins sains sur la base des différences de connectivité cérébrale mesurées par IRMf dans les zones limbique et frontostriatale. Le système limbique contrôle les émotions et les réseaux frontostriataux aident à coordonner les fonctions motrices et cognitives. Une zone du cerveau, appelée cortex cingulaire sous-génital, a des connexions inhabituellement fortes avec d’autres régions du cerveau chez les personnes déprimées.
Des études d’imagerie antérieures avaient impliqué ces zones dans la dépression, et certaines de ces analyses suggéraient que des mesures de connectivité pouvaient différencier les personnes déprimées des personnes en bonne santé. Mais l’équipe de Weill Cornell serait la première à confirmer les résultats dans une population distincte — une analyse supplémentaire considérée comme une marque de rigueur scientifique. « Cela représente une approche passionnante », dit Pomara. » Cela ouvre la voie à de futures études. »Il note cependant que les données sur la connectivité cérébrale ne traitent pas de la biologie sous-jacente de la dépression. Cela n’explique pas ce qui se passe au niveau des cellules et des messagers chimiques — les sortes de découvertes qui guident le développement de nouveaux médicaments. Pourtant, il dit que la nouvelle analyse de l’IRMf « va au-delà de ce qui a été fait avec des techniques de neuroimagerie similaires » en identifiant quatre types de patients déprimés sur la base de problèmes de connectivité. La plupart des analyses d’imagerie ne font que distinguer les personnes en bonne santé et les personnes déprimées.
Dans la nouvelle étude, les subdivisions basées sur l’IRMf pourraient être liées à des symptômes particuliers. Les patients tombant dans les deux premiers sous-types ont signalé plus de fatigue alors que ceux des deux autres ont signalé plus de difficulté à ressentir du plaisir. Ce sous-typage a des implications non seulement pour le diagnostic, mais potentiellement pour le traitement non pharmaceutique. Par rapport aux groupes deux et quatre, les personnes souffrant de dépression de sous-type 1 étaient trois fois plus susceptibles de bénéficier d’une thérapie plus récente connue sous le nom de stimulation magnétique transcrânienne ou SMT. Cette technologie utilise un aimant pour produire de petits courants électriques dans les zones du cerveau touchées par la dépression. Bien que la procédure gagne en popularité, elle est généralement réservée aux patients qui n’ont pas répondu aux antidépresseurs conventionnels — des personnes comme Dalton.
En 2015, lorsque Dalton est devenue suicidaire mais qu’elle a senti qu’elle ne supportait pas la perte de mémoire associée à la thérapie électroconvulsive, elle est venue au bureau de Dubin pour une SMT. Sa sœur l’a conduite pour la procédure d’une demi-heure cinq jours par semaine pendant quatre semaines. Au milieu de la deuxième semaine, « quelque chose est sorti de mon cerveau », dit Dalton. » J’ai ri plus facilement. Je n’avais pas ces pensées suicidaires. Tout n’était pas perdu pour moi. Je me suis dit, d’accord, je peux le faire. Je peux me lever tous les jours et y aller. »
Dubin dit que le SMT pourrait un jour être réglé pour traiter les patients présentant différents sous-types de dépression. Après avoir scanné le cerveau d’un patient avec une IRMf, comme cela a été fait dans la récente étude, un médecin pourrait ajuster l’aimant TMS afin qu’il vise directement les zones cérébrales présentant une connectivité anormale chez cette personne. « Dans les cinq prochaines années, nous pourrions le faire », dit-il.
