Maladie de Parkinson

Définition

La maladie de Parkinson (MP) est une maladie neurodégénérative courante. Généralement à partir de la sixième ou de la septième décennie de la vie, elle se caractérise par l’apparition unilatérale de tremblements au repos en combinaison avec divers degrés de rigidité et de bradykinésie. Le PD a été décrit à l’origine par James Parkinson (1755-1824), un homme aux nombreux talents et intérêts. Parkinson a publié des travaux sur la chimie, la paléontologie et d’autres sujets divers. Au début de sa carrière, il était un militant social défendant les droits des personnes privées de leurs droits et des pauvres. Ses efforts dans ce domaine furent suffisants pour aboutir à son arrestation et à sa comparution devant le Conseil privé à Londres à au moins une occasion. En collaboration avec son fils, qui était chirurgien, il a également offert la première description en langue anglaise d’une rupture de l’appendice. Sa petite mais célèbre publication, « Essai sur la paralysie tremblante », a été publiée en 1817, sept ans avant sa mort. Les descriptions cliniques de 6 cas étaient remarquables en partie parce qu’il n’a jamais réellement examiné les personnes qu’il décrivait. Au lieu de cela, il avait simplement observé ces personnes dans les rues de Londres.

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Prévalence

La MP se classe parmi les maladies neurodégénératives les plus courantes en fin de vie, touchant environ 1,5 % à 2,0 % des personnes âgées de 60 ans et plus.

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Physiopathologie

Bien que l’étiologie de la MP ne soit pas complètement comprise, la maladie résulte probablement d’une confluence de facteurs. Le premier est une attrition liée à l’âge et la mort des quelque 450 000 neurones producteurs de dopamine dans la pars compacta de la substantia nigra.1 Pour chaque décennie de vie, on estime qu’il y a une perte de 9% à 13% de ces neurones. Les patients qui vivent assez longtemps sont destinés à perdre 70% à 80% de ces neurones avant l’apparition des premiers signes et symptômes de la maladie. Cette attrition liée à l’âge peut également expliquer les résultats extrapyramidaux subtils souvent observés chez le patient octogénaire.

La découverte dans les années 1980 de la neurotoxine MPTP (1-méthyl-4-phényl-1,2,3,6-tétrahydropyridine–1-méthyl-4-phénylpyridinium), un précurseur du MPP+ et un sous-produit de la synthèse de drogues illicites, a largement contribué aux étiologies proposées pour la MP.2 Le MPTP peut être produit accidentellement lors de la fabrication du MPPP, un opioïde synthétique aux effets similaires à ceux de la morphine et de la mépéridine. Les effets induisant la maladie de Parkinson du MPTP ont d’abord été découverts à la suite d’une ingestion accidentelle de MPPP contaminé.

Après la description originale des effets du MPTP sur les cellules productrices de dopamine de la substance noire, un certain nombre d’autres neurotoxines environnementales ont été décrites qui peuvent contribuer au développement de symptômes parkinsoniens. Ces découvertes ont conduit à suggérer que la MP pourrait résulter des effets combinés du vieillissement et des expositions environnementales qui accélèrent le processus de mort des cellules nigrales. Le regroupement inhabituel de personnes qui avaient travaillé dans un studio d’enregistrement canadien et qui ont ensuite développé la PD (y compris l’acteur Michael J. On pense que Fox) met l’accent sur la relation possible entre l’environnement et le développement de la maladie.

Le troisième élément du puzzle est la possibilité que certaines personnes aient une susceptibilité génétique prédéterminée aux insultes environnementales.3 Bien que la MP ait été observée dans le monde entier et dans pratiquement tous les groupes ethniques, il y a une faible incidence chez les Asiatiques et les Africains par opposition aux Caucasiens. Cette observation suggère que des facteurs génétiques pourraient avoir un rôle dans le développement de la maladie. D’autres preuves impliquent des études de jumeaux, qui n’ont initialement pas montré un taux de concordance élevé parmi les jumeaux monozygotes, mais sont maintenant réexaminées à la lumière de nouvelles preuves.4

De plus, les antécédents familiaux semblent être un puissant prédicteur, après l’âge, du développement de la maladie. Un certain nombre de familles en Grèce et en Italie avec une pénétrance élevée de la MP ont montré une mutation sur le chromosome 4 pour le gène alpha-synucléine.5 Une autre anomalie génétique sur le bras long du chromosome 6 a été identifiée chez des patients présentant une forme autosomique récessive particulière de la MP à apparition jeune. Le produit protéique de ce gène a été nommé Parkin et semble favoriser la dégradation de certaines protéines neuronales. Il est étroitement lié à la famille des protéines de l’ubiquitine impliquées dans plusieurs états de maladies neurodégénératives.6 La recherche se poursuit dans le but d’apporter un éclairage supplémentaire sur la génétique et d’identifier les gènes qui contribuent à la susceptibilité et à la MP.

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Signes, symptômes et diagnostic

Le diagnostic de la MP est clinique. Un point de départ utile est de commencer par identifier le parkinsonisme comme défini, probable ou possible. En utilisant plusieurs caractéristiques extrapyramidales cliniques (tremblement au repos, rigidité, bradykinésie, instabilité posturale et congélation), le clinicien peut affirmer avec confiance qu’un patient présente un parkinsonisme défini si 2 des 5 caractéristiques sont présentes, 1 des 2 étant un tremblement ou une bradykinésie.

Une fois le diagnostic de parkinsonisme posé, il est impératif pour le médecin d’exclure les causes pharmacologiques. Depuis la reconnaissance que la réserpine peut produire des effets secondaires extrapyramidaux, la liste des médicaments pouvant causer le parkinsonisme continue de s’allonger chaque année (tableau 1). En outre, une maladie extrapyramidale inexpliquée chez un jeune devrait toujours provoquer l’exclusion de la maladie de Wilson, un trouble métabolique du métabolisme du cuivre qui peut entraîner des modifications dégénératives du cerveau.

L’apparition asymétrique et unilatérale d’un tremblement de repos par roulement de pilule est probablement le meilleur indice clinique pour suggérer la MP, bien que certains des parkinsonismes puissent se manifester de la même manière. Une réponse robuste à la lévodopa est également considérée comme un indicateur fort de la MP réelle. Les caractéristiques atypiques pouvant suggérer un parkinsonisme sont énumérées au tableau 2. La difficulté de distinguer avec précision les maladies neurodégénératives présentant des caractéristiques extrapyramidales parkinsoniennes (atrophie systémique multiple, paralysie supranucléaire progressive, etc.) se reflète dans les statistiques montrant un taux élevé d’erreurs de diagnostic chez les experts en troubles du mouvement lorsque les patients sont suivis tout au long de leur maladie jusqu’à l’autopsie.7,8 Deux séries de cas, l’une menée en Europe et l’autre en Amérique du Nord, suggèrent un taux d’erreur de diagnostic d’environ 24 %.

Il existe de plus en plus de littérature sur l’utilité de l’imagerie par résonance magnétique (IRM) de la tête pour distinguer le parkinsonisme de la véritable MP. Les résultats les plus fiables et les plus cohérents sont peut-être le parkinsonisme vasculaire, dans lequel la découverte de plusieurs AVC antérieurs fournit un diagnostic clair.

En 2011, la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a approuvé l’utilisation d’un nouveau composé d’imagerie pour l’imagerie par tomodensitométrie à émission unique de photons (SPECT) qui permet de visualiser les neurones transporteurs de dopamine dans le cerveau d’un patient.9 Cela fournit une technologie d’imagerie qui permet au clinicien de faire la différence entre les patients souffrant de tremblements essentiels et ceux atteints de MP en fonction du modèle de perte de transporteur. Les auteurs d’une série de cas récents ont rapporté que l’utilisation de cette technologie chez des patients atteints de syndromes parkinsoniens cliniquement incertains avait entraîné une modification du diagnostic clinique dans 45% des cas.10

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Traitement et résultats

Au moins 2 principes primordiaux devraient guider le traitement chez les patients atteints de MP: l’éducation et l’individualisation. En ce qui concerne l’éducation, il existe d’abondantes ressources gratuites auxquelles le médecin traitant peut référer un patient. Parmi eux se trouvent le Cleveland Clinic Center for Consumer Health Education, la National Parkinson’s Disease Foundation et l’American Parkinson’s Disease Association qui proposent des brochures, des brochures et des informations en ligne aux patients et aux familles. L’éducation des patients, en complément d’une thérapie médicale, a été étudiée par Montgomery et il a été démontré qu’elle améliorait les résultats à moyen terme.11

Le deuxième principe directeur devrait être l’individualisation du traitement en fonction du patient et du stade spécifique de la maladie. Il est utile de conceptualiser au moins 2 époques de mise en scène: maladie précoce et avancée. L’échelle de Hoehn et de Yahr largement utilisée offre quelques repères pour aider le médecin à mettre en scène la maladie d’un patient (tableau 3). Dans ce schéma, la maladie purement unilatérale est désignée comme stade I. Le stade II représente une maladie bilatérale aussi triviale soit-elle. Les stades III et IV indiquent des degrés croissants d’instabilité posturale et de chute. La maladie de stade V reflète généralement un patient qui ne se déplace plus de manière indépendante et qui est essentiellement confiné en fauteuil roulant.

Un algorithme a récemment été proposé pour la prise en charge symptomatique de la MP. Il recommande les étapes suivantes: 1) envisager des thérapies neuroprotectrices immédiatement après le diagnostic; 2) administrer des agonistes de la dopamine pour contrôler les symptômes; 3) ajouter de la lévodopa si les agonistes seuls ne sont pas efficaces; 4) utiliser un inhibiteur de la catéchol-O-méthyltransférase (COMT) en conjonction avec la lévodopa pour un traitement plus durable; et 5) envisager une intervention chirurgicale après avoir épuisé toutes les options médicales.12

En termes de traitement médical et de compréhension des mécanismes de base de la maladie, la MP s’en est mieux tirée que bon nombre d’autres maladies neurodégénératives bien connues, telles que la maladie d’Alzheimer. Si l’on compare les critiques antérieures de la thérapie médicale, telles que celles proposées par Yahr13 et Calne14, avec une offre d’aperçu plus actuelle de lang15, on peut apprécier les progrès dans ce domaine.

En ce qui concerne la thérapie neuroprotectrice, l’espoir que l’inhibiteur sélectif de la MAO-B, la sélégiline, offrait une neuroprotection a été anéanti par les résultats de l’étude DATATOP.16 Bien que le médicament procure un certain soulagement symptomatique, il n’y a aucune preuve claire de cette étude qu’il offre une neuroprotection. De même, les propriétés antioxydantes de la vitamine E étaient espérées être neuroprotectrices, mais se sont révélées inefficaces contre la MP. Les progrès futurs de la neuroprotection dans la maladie de Parkinson ne viendront qu’avec une compréhension plus complète de l’étiologie de la maladie. Les médicaments qui modulent la formation de radicaux libres par phosphorylation oxydative et stabilisation de l’homéostasie du calcium joueront probablement un rôle important dans ce domaine. L’inhibiteur sélectif de la MAO-B, la rasagiline, est maintenant disponible pour les patients. Ce médicament en monothérapie à une dose de 1 mg par jour s’est avéré efficace au début de la MP.17

Le traitement symptomatique dépend du stade de la maladie au diagnostic. Pour une maladie bénigne, une stratégie consiste à traiter le patient avec la triade d’amantadine, l’inhibiteur sélectif de la MAO, la rasagiline, et, dans certains cas, avec un agent anticholinergique, jugé efficace contre les tremblements, afin d’apporter un soulagement modeste (tableau 4).

Avec l’avancement de la maladie, les principales classes de médicaments sont soit les agonistes de la dopamine, soit la lévodopa elle-même. Depuis son introduction à la fin des années 1960, la lévodopa, le précurseur immédiat de la dopamine, est la norme de traitement efficace des symptômes de Parkinson. La lévodopa est associée à l’inhibiteur périphérique de la décarboxylase carbidopa. Cette combinaison réduit la décarboxylation de la lévodopa en dopamine en dehors de la barrière hémato-encéphalique, permettant ainsi un dosage plus efficace de la lévodopa. Avant la découverte de cette combinaison de médicaments, des doses élevées de lévodopa étaient nécessaires car 98% d’une dose de lévodopa donnée était convertie en dopamine à la périphérie et parce que la dopamine ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique, elle était efficace.

Une certaine controverse entoure le moment approprié pour initier le traitement par lévodopa. Une utilisation précoce (c’est-à-dire chez le patient présentant des symptômes et des signes minimes) entraîne des complications de traitement prévisibles après plusieurs années de traitement. Ceux-ci comprennent l’usure, les fluctuations motrices marche-arrêt et le développement de dyskinésies. La demi-vie de la lévodopa n’est que d’environ 60 minutes, ce qui entraîne de multiples pics et vallées de niveau de médicament au cours d’une journée typique de traitement. On pense maintenant que cette stimulation pulsée des récepteurs de la dopamine est non physiologique par rapport à l’état physiologiquement normal plus constant et tonique. Après des années de traitement, une diminution de l’efficacité, des dyskinésies ou des périodes d’arrêt (oscillations radicales entre les états fonctionnels et non fonctionnels) commencent à apparaître. Pour cette raison, il est de pratique courante d’initier un traitement par l’un des agonistes de la dopamine, qui ont des demi-vies plus longues que la lévodopa, lorsque la qualité de vie du patient exige un traitement plus agressif.

Tous les agonistes contiennent une fraction annulaire de type dopamine, qui serait la partie de la molécule qui stimule réellement le récepteur de la dopamine. Historiquement, les agonistes de la dopamine n’ont été utilisés pour la première fois que pour un traitement symptomatique lorsque la thérapie traditionnelle a commencé à échouer. L’utilisation de cette classe de médicaments plus tôt dans le cycle de traitement représente la théorie actuelle, suggérant que bon nombre des complications tardives du traitement associées au traitement de la MP sont le résultat de la courte demi-vie de la lévodopa. Les agonistes actuellement disponibles aux États-Unis sont le ropinirole et le pramipexole. Plus récemment, à l’été 2012, la FDA a approuvé la libération de la formulation de patch dermique de l’agoniste Rotigotine, permettant une application une fois par jour du médicament sous forme de patch.

On pense que la longue durée d’action de ces médicaments, par rapport à la lévodopa, est la principale raison du développement moins fréquent de dyskinésies et de fluctuations de la réponse. Le tableau 5 répertorie les agonistes de la dopamine ainsi que les préparations de lévodopa et les schémas posologiques de ces médicaments.

À la mi-2007, le plus récent agoniste dopaminergique est apparu sur le marché sous forme de patch. Le patch rotigotine fournit un niveau de médicament constant sur 24 heures avec une stimulation très stable des récepteurs de la dopamine. Le médicament a été retiré du marché américain en 2008 en raison de problèmes de formulation et est revenu sur le marché en 2012.

Au cours des dernières années, de nombreuses recherches ont été dirigées vers l’inhibition du système enzymatique COMT qui décompose la lévodopa en périphérie. Actuellement, 2 inhibiteurs de COMT sont disponibles, le plus largement utilisé étant l’entacapone. Lorsqu’elle est administrée sous forme de comprimé de 200 mg à chaque dose de lévodopa-carbidopa, l’entacapone augmente la demi-vie d’élimination de la lévodopa et prolonge son action. Ainsi, la stratégie de stimulation prolongée et continue du récepteur de la dopamine est maximisée en combinant la lévodopa avec la carbidopa et l’entacapone. Dans une vaste étude portant sur 255 patients présentant des fluctuations, l’ajout d’entacapone a entraîné une augmentation du temps de travail d’environ 1 heure et a permis une réduction de la dose de lévodopa.18 L’utilisation de la préparation à libération contrôlée au début du traitement par lévodopa peut prolonger la durée du traitement. À l’heure actuelle, la recommandation d’utilisation de l’entacapone est limitée aux patients dont l’efficacité du traitement s’estompe lors de la prise combinée de lévodopa et de carbidopa.

Une forme transmucosale de sélégiline, appelée formulation de Zydis, est absorbée directement par la muqueuse buccale dans la circulation systémique, en contournant l’intestin et, par conséquent, le métabolisme hépatique de premier passage. Par rapport à la sélégiline régulière, cela se traduit par des taux sanguins plus élevés du médicament, mais avec une réduction marquée des métabolites de type amphétamine de la sélégiline. L’eau n’est pas nécessaire pour aider à avaler, car le médicament se dissout complètement dans la salive.

L’association carbidopa-lévodopa et entacapone est disponible en un seul comprimé. Chacune des 4 doses contient 200 mg d’entacapone avec 50, 100, 150 ou 200 mg de carbidopa-lévodopa. La taille physique des comprimés de 50 et 100 mg est inférieure à celle du comprimé de carbidopa-lévodopa afin de faciliter le traitement chez les patients ayant des difficultés à avaler. La lévodopa est également disponible dans une formulation à désintégration rapide de la même force que les comprimés réguliers de carbidopa-lévodopa pour les personnes ayant des difficultés à avaler.

Avec l’utilisation de l’entacapone, les dyskinésies peuvent devenir plus importantes et une réduction correspondante de la posologie de la lévodopa est indiquée. Environ 5% à 10% des patients prenant ce médicament présentent une décoloration bénigne de l’urine (teinte orange) qui ne nécessite aucune modification du traitement.

Le bénéfice de l’ajout d’acide folique au schéma thérapeutique des patients prenant de la lévodopa a été discuté.19,20 L’administration de lévodopa entraîne une hyperhomocystéinémie pouvant entraîner des lésions endothéliales vasculaires. L’ajout d’acide folique réduit la concentration d’homocystéine.

Enfin, la valeur de l’exercice quotidien pour le patient atteint de Parkinson ne peut être surestimée. Alberts a démontré la capacité remarquable de l’exercice de vélo aérobie forcé à améliorer la fonction globale chez les patients atteints de MP.21 Une amélioration de 35% du score moteur de l’Échelle unifiée d’évaluation de la maladie de Parkinson (UPDRS) a été obtenue en utilisant cette technique sans modification du schéma thérapeutique des patients.

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Conclusion

La compréhension de l’étiologie et de la neurobiologie de la MP continue d’évoluer. Faire correspondre les connaissances acquises dans ces domaines avec des progrès similaires en neurothérapie pourrait un jour offrir des traitements pour alléger complètement les fardeaux de cette maladie.

Ressources éducatives pour les patients *

American Parkinson Disease Association

135 Parkinson Avenue
Staten Island, NY 10305
Tél: (800) 223-2732
Fax: 718-981-4399
Courriel: apda apdaparkinson.org
www.apdaparkinson .org

Cleveland Clinic Center for Consumer Health Education

La maladie de Parkinson: Un aperçu

National Parkinson Foundation

1501 N.W. 9th Avenue / Bob Hope Road
Miami, Floride 33136-1494
Tel (800) 473-4636 ou (800) 327-4545
Télécopieur : (305) 243-6073
Courriel : contact parkinson.org
www.parkinson.org

* Tous les sites Web s’ouvriront dans un nouvel onglet/fenêtre.

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Résumé

• Les concepts concernant la ou les causes de la maladie de Parkinson continuent d’évoluer.
• Des thérapies efficaces allant de l’éducation, de l’exercice et de la physiothérapie, ainsi qu’une foule de médicaments existent pour gérer les symptômes de la maladie de Parkinson.
• Au milieu à la fin de la maladie, une intervention chirurgicale avec stimulation cérébrale profonde sauve de nombreux patients de complications qui se développent dans la maladie de Parkinson avancée.

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Lecture suggérée

• Rajput AH, Rozdilsky B, Rajput A: Précision du diagnostic clinique dans le parkinsonisme─une étude prospective. Can J Neurol Sci 1991; 18:275-278.

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