Bien que diverses stratégies — de la restriction calorique à la manipulation génétique — se soient révélées prolonger la durée de vie des organismes modèles en laboratoire, ces animaux ne bénéficient pas nécessairement de périodes de santé plus longues. (Voir « Quantité ou qualité ? ») En fin de compte, les chercheurs qui étudient le vieillissement doivent apprendre non seulement à prolonger la vie, mais aussi à prévenir les maladies liées à l’âge et le déclin physique.
« L’objectif serait d’augmenter la durée de vie, pas la durée de vie », explique Rossi. « Il n’y a rien d’amusant à vivre pour être vraiment vieux si votre santé diminue au point qu’il n’est plus amusant d’être en vie. »
Contrôle des dommages
À mesure que l’ADN se réplique, la machinerie cellulaire impliquée dans le processus commet des erreurs, entraînant des changements dans la séquence d’ADN. Les mutagènes tels que les espèces réactives de l’oxygène (ROS) ou les rayons UV peuvent également endommager l’ADN. La plupart du temps, les mécanismes de réparation de l’ADN réparent les dommages, mais les erreurs se glissent et s’accumulent à mesure que l’organisme vieillit. Le vieillissement a également été lié à la détérioration des machines de réparation de l’ADN, ce qui permet aux erreurs permanentes de devenir plus fréquentes chez les organismes plus âgés.
© TAMI TOLPAOnce L’ADN est devenu trop endommagé, les cellules se tuent ou entrent dans un état non répétitif, un processus appelé sénescence. La perte de cellules peut entraîner une atrophie et un dysfonctionnement des tissus. Et les cellules sénescentes, bien que largement dormantes, peuvent en fait accélérer le processus de vieillissement en sécrétant des cytokines inflammatoires censées contribuer à l’athérosclérose et à d’autres maladies liées au vieillissement. De plus, les protéines d’échafaudage de l’ADN qui aident généralement à stabiliser le génome présentent des changements avec l’âge, contribuant à une division cellulaire altérée, à une sénescence accrue et à d’autres processus liés au vieillissement.
Bien qu’on ne sache pas exactement comment les dommages à l’ADN contribuent au vieillissement, ce qui est certain, c’est que les dommages et les mutations contribuent au cancer, explique Jan Vijg, généticien au Albert Einstein College of Medicine de New York. « Il y a cette augmentation exponentielle du risque de cancer pendant le vieillissement, donc ce n’est pas du tout improbable. . . cette accumulation de dommages au génome est vraiment un facteur majeur ici « , dit-il.
Les maladies de vieillissement prématuré chez l’homme indiquent également le rôle des mécanismes de réparation et de stabilisation de l’ADN dans le processus de vieillissement. Par exemple, les personnes atteintes du syndrome de progeria de Hutchinson-Gilford ont des mutations dans un gène codant pour les protéines d’échafaudage appelées lamines nucléaires et souffrent de perte de cheveux, d’apparence âgée, de détérioration de la vision et d’athérosclérose pendant leur enfance. Dans un autre exemple, les patients atteints du syndrome de Werner, qui développent des symptômes de vieillissement avancé à l’adolescence, présentent des mutations dans un gène impliqué dans la réparation de l’ADN. (Voir « Nourrir le Cerveau vieillissant. »)
Le vieillissement a été lié à la détérioration des machines de réparation de l’ADN, ce qui permet aux erreurs permanentes de devenir plus fréquentes chez les organismes plus âgés.
Mais la façon dont les dommages à l’ADN entraînent le vieillissement chez les adultes normaux reste une question ouverte. « Nous avons de belles méthodes de séquençage de nouvelle génération, et nous pouvons séquencer l’ADN que nous isolons d’un tissu. Mais cela ne nous aidera pas beaucoup car les mutations sont aléatoires et elles seront différentes d’une cellule à l’autre « , explique Vijg, qui essaie maintenant de comprendre comment de telles mosaïques de cellules fonctionnent ensemble pour provoquer le vieillissement. – Kate Yandell
Changements épigénétiques
Au début des années 1990, Jean-Pierre Issa, alors à l’Université Johns Hopkins, étudiait les modifications de la méthylation de l’ADN dans les cellules cancéreuses du côlon lorsqu’il a remarqué que les marques épigénétiques se déplaçaient au fil du temps — pas seulement dans les cellules tumorales, mais aussi, à un degré moindre, dans une variété de cellules saines. En effet, la cartographie de la méthylation de l’ADN dans les cellules humaines a montré que certaines zones du génome deviennent hyperméthylées avec l’âge, tandis que d’autres montrent une méthylation réduite. Il a également été démontré que les modifications des histones, un autre type de marque épigénétique, changent avec l’âge dans certains tissus humains.
© TAMI Tolpacces changements se produisent par des erreurs lors des processus de réplication ou de réparation des dommages à l’ADN. Lors de la réplication, la méthylation de l’ADN et les modifications des histones ne sont pas toujours parfaitement reproduites. Lorsque l’ADN est endommagé, les protéines de réparation doivent souvent enlever les marques épigénétiques pour accéder au matériel génétique endommagé et le réparer. Les marques épigénétiques peuvent alors être omises ou remplacées de manière incorrecte.
La question est maintenant de savoir si ces changements épigénétiques influencent le vieillissement. « Est-ce un épiphénomène qui se produit simplement parce que nous vieillissons, ou est-ce que cela provoque réellement des symptômes ou des maladies de vieillissement et limite la durée de vie? » dit Issa, qui étudie maintenant l’épigénétique du cancer et du vieillissement à l’Université Temple de Philadelphie, en Pennsylvanie.
Les changements épigénétiques sont connus pour contribuer au cancer, et il existe des preuves intrigantes provenant de modèles animaux selon lesquelles les modifications apportées aux histones affectent le vieillissement. Par exemple, l’inhibition d’une enzyme histone déméthylase prolonge la durée de vie de Caenorhabditis elegans (Cell Metab, 14:161-72, 2011), tandis que les altérations des protéines impliquées dans la méthylation des histones entraînent des mouches à vie plus longue (PNAS, 107:169-74, 2010) et des vers (Nature, 466:383-87, 2010). De même, la modification de l’acétylation peut affecter la durée de vie de la levure. (Voir « Weiwei Dang: épigénétique dans le vieillissement. ») L’Aiss est actuellement à la recherche de médicaments capables de moduler la méthylation de l’ADN dans le cancer et espère qu’ils ralentiront un jour le vieillissement.
Mais les changements de méthylation de l’ADN avec l’âge ne sont pas uniformes, note-t-il. « Nous gagnons sur certains sites et nous perdons sur d’autres sites », explique Issa. Le simple fait de supprimer ou de surexprimer les méthyltransférases ne suffira pas à récapituler les schémas de méthylation des jeunes. – Kate Yandell
Trouble des télomères
© TAMI TOLPAA une forme particulièrement influente de dommages à l’ADN se produit au niveau des télomères, les séquences répétitives qui coiffent les chromosomes et se raccourcissent avec l’âge. Alors que les cellules germinales et les cellules souches expriment une enzyme appelée télomérase qui reconstitue les télomères, les télomères de la plupart des cellules rétrécissent à chaque division, en raison du fait que l’ADN polymérase ne peut pas répliquer complètement les extrémités des chromosomes. Si les télomères rétrécissent trop ou sont endommagés, les cellules subissent une apoptose ou entrent en sénescence.
Les dommages causés par les télomères ont des effets évidents sur le vieillissement. Les souris avec des télomères courts ont une durée de vie réduite et une fonction réduite des cellules souches et des organes, tandis que les souris dont la télomérase est améliorée à l’âge adulte vieillissent plus lentement (EMBO Mol Med, 4: 691-704, 2012). Chez l’homme, la télomérase mutée est associée à des troubles impliquant un dysfonctionnement des organes et un risque élevé de cancer (J Clin Invest, 123: 996-1002, 2013).
Ces dernières années, les chercheurs ont également montré que les télomères sont des cibles de dommages à l’ADN induits par le stress (Nat Comm, 3:708, 2012). « Pour des raisons que nous ne comprenons pas encore vraiment, ils sont très sensibles au stress externe, plus que le reste du génome », explique João Passos, chercheur à l’Institut du vieillissement de l’Université de Newcastle au Royaume-Uni.
Une fois les télomères endommagés, ils sont difficiles à réparer. Ils protègent les chromosomes de la fusion les uns avec les autres en recrutant des complexes protéiques appelés shelterines qui empêchent les protéines de réparation de l’ADN trop zélées de confondre les extrémités libres avec des ruptures à double brin. Cela peut également empêcher les protéines de réparation d’accéder à des dommages légitimes à l’ADN, entraînant toutefois la mort cellulaire ou la sénescence.
Les télomères peuvent être particulièrement sujets aux dommages à l’ADN afin de protéger le corps du cancer, suggère Passos. Parce qu’ils sont endommagés de manière disproportionnée par les facteurs de stress et parce que les dommages causés par les télomères entraînent si souvent une sénescence, ils pourraient être comme des canaris dans les mines de charbon, avertissant les cellules de la présence de substances cancérigènes. Les télomères peuvent, en fait, être des capteurs de dommages à l’ADN qui arrêtent la prolifération cellulaire en période de stress, dit Passos. C’est une arme à double tranchant, car la sénescence réduit le risque de cancer mais entraîne également des symptômes de vieillissement. – Kate Yandell
Dans les plis
La vie dépend du bon fonctionnement des protéines. Et une bonne fonction protéique consiste à plier correctement les protéines. Les protéines difformes sont souvent rendues inutiles et peuvent s’agglutiner avec d’autres protéines mal repliées à l’intérieur des cellules. Il n’est pas encore clair si un mauvais repliement des protéines entraîne un vieillissement, mais il semble que c’est une réalité physiologique presque inévitable que les deux coïncident. Pour ajouter de l’insulte à l’injure, l’âge avancé entraîne également le déclin des chaperons moléculaires qui aident au processus de pliage et des voies protectrices qui aident normalement à éliminer les protéines mal repliées des cellules.
©TAMI TOLPA « La grande question ouverte est de savoir si l’accumulation d’agrégats de protéines mal repliés est la cause ou la conséquence du processus de vieillissement », explique Claudio Soto, neuroscientifique au Centre des sciences de la santé de l’Université du Texas à Houston, qui étudie les effets des agrégations de protéines mal repliées dans le cerveau. « L’hypothèse est qu’il existe peut-être une accumulation généralisée d’agrégats protéiques mal repliés affectant toutes les cellules du corps, et qui produit un dysfonctionnement progressif des cellules du corps qui conduit au vieillissement. »
L’organisme modèle C. elegans a fourni des indices alléchants qui pourraient aider à répondre à la question de la poule ou de l’œuf concernant le mauvais repliement des protéines et le vieillissement. Richard Morimoto, biologiste moléculaire de l’Université Northwestern, et ses collègues ont montré que la machinerie de protéostase du ver, qui comprend des chaperons moléculaires, des facteurs de transcription de la réponse au stress et des enzymes dégradant les protéines, commence à se décomposer très tôt dans la durée de vie de trois semaines de l’animal (PNAS, 106:14914-19, 2009). « Ce qui est intéressant, c’est que cela se produit très tôt à l’âge adulte », explique Morimoto. » Vous voyez ces changements dans les jours qui suivent l’âge adulte. »
Soto dit que les problèmes de repliement des protéines pourraient être au cœur de la multitude de carences moléculaires qui caractérisent un corps vieillissant. Après tout, le repliement normal des protéines est nécessaire à l’expression des gènes, à la fonction enzymatique et à une foule d’autres événements physiologiques cruciaux. « Cela pourrait en fait unifier les différents processus », dit-il.
Et si un mauvais repliement des protéines agit comme une sorte de cheville ouvrière du vieillissement, le corriger peut être un moyen d’éviter une foule de maladies liées à l’âge ou même de vieillir lui-même, ajoute Soto. « La bonne nouvelle est que, si c’est le cas, vous pourriez envisager d’intervenir réellement dans ce domaine et de retarder le processus de vieillissement. »- Bob Grant
L’organite Boucle d’or
© TAMI Tolpla théorie du vieillissement des radicaux libres, développée dans les années 1950, propose que les espèces réactives de l’oxygène (ROS) provoquent le vieillissement en causant des dommages cellulaires globaux. En tant qu’une des principales sources de ROS, les mitochondries — et, en particulier, les lésions ROS de ces organites et de leur ADN — sont présumées jouer également un rôle dans le vieillissement. « C’est l’une des théories robustes du vieillissement », explique Gerald Shadel, qui étudie les mitochondries à l’Université de Yale. Souvent, dit-il, c’est ce qui vient à l’esprit en premier lorsque les gens pensent aux mécanismes moléculaires et cellulaires du vieillissement. Et bien qu’il y ait des preuves à l’appui, « il y a maintenant beaucoup de preuves contre ce concept. »
À partir des années 1990, des scientifiques étudiant des organismes modèles ont observé des phénomènes qui contredisaient la théorie des radicaux libres. Par exemple, les enzymes qui bloquent la production de ROS n’ont pas prolongé la durée de vie des souris; chez les vers, le stress des mitochondries à un certain stade de développement a en fait augmenté la durée de vie; et, comme l’a montré le groupe de Shadel en 2011, l’augmentation des ROS mitochondriaux a prolongé la longévité chez la levure (Cell Metab, 13: 668-78, 2011). « Il semble que la signalisation ROS soit importante pour la physiologie normale », explique Shadel.
De telles preuves aident à façonner une nouvelle vision des dommages oxydatifs aux mitochondries. « Si les dommages ne sont pas trop graves, il existe une sorte de réponse protectrice », explique Toren Finkel, chercheur sur le vieillissement au National Heart, Lung and Blood Institute. « Ce qui ne vous tuera pas vous rend plus fort. »
Il existe cependant une limite à la quantité de dommages que l’organite peut supporter, et un dysfonctionnement mitochondrial pourrait bien contribuer au vieillissement. Des preuves récentes chez la souris montrent que les mutations de l’ADN mitochondrial sont liées à une durée de vie raccourcie (Sci Rep, 4:6569, 2014). « C’est cohérent avec cette idée que peut-être à partir du métabolisme, vous obtenez un stress oxydatif, vous obtenez ensuite des dommages à l’ADN, puis ce déclin de la fonction mitochondriale nous fait vieillir », explique Finkel. « Je pense qu’il y a encore beaucoup à cela. »
À partir des années 1990, des scientifiques étudiant des organismes modèles ont observé des phénomènes qui contredisaient la théorie des radicaux libres.
Shadel dit que le rôle des mitochondries dans le vieillissement ne se limite probablement pas aux ROS ou même aux dommages à l’ADN. Étant donné l’implication étendue des organites dans le métabolisme, l’inflammation et la régulation épigénétique de l’ADN nucléaire, Shadel dit: « Je pense qu’ils sont des intégrateurs centraux de nombreuses voies que nous avons impliquées dans le vieillissement. »- Kerry Grens
Cellules souches
Les adultes en bonne santé produisent environ 200 milliards de nouveaux globules rouges chaque jour pour remplacer le même nombre retiré de la circulation toutes les 24 heures. Mais le taux de production de cellules sanguines diminue avec l’âge. Pour cette raison et d’autres, environ 10% des personnes âgées de 65 ans et plus sont anémiques. Les scientifiques étudient maintenant comment les cellules souches hématopoïétiques (CSH) et d’autres populations de cellules souches montrent une capacité de régénération réduite avec l’âge. (Voir « Dans le sang ancien « , The Scientist, août 2014.)
« C’est un peu un mystère quant à la raison pour laquelle ces cellules auto-renouvelées dans différents tissus cessent de fonctionner », explique le généticien Norman Sharpless de l’Université de Caroline du Nord à la Chapel Hill School of Medicine. « La nature du vieillissement moléculaire au niveau cellulaire n’est pas entièrement connue. »
© TAMI Tolpawlorsque les CSH restent dormants ou au repos pendant de longues périodes, ils restent vulnérables aux dommages à l’ADN. Et pendant ces périodes de dormance dans les CSH de souris, les voies de réponse et de réparation des dommages à l’ADN s’affaiblissent, ont récemment rapporté Derrick Rossi de Harvard et ses collègues (Cell Stem Cell, 15:37-50, 2014). Cette capacité réduite de réparation des dommages à l’ADN peut laisser persister des mutations nocives. « Ce que nous avons constaté, c’est que cette vie de luxe sur le canapé est à peu près aussi préjudiciable à la santé d’un HSC que la vie perpétuellement passée sur le canapé des humains », explique Rossi.
Les chercheurs ont également établi un lien entre les altérations épigénétiques, telles que les modifications spécifiques au locus de la méthylation de l’ADN, et la capacité de régénération réduite des cellules souches avec l’âge. Et les changements liés à l’âge dans l’environnement dans lequel les cellules souches se divisent et se différencient, appelés niche des cellules souches, peuvent également contribuer au vieillissement des cellules souches. Par exemple, comme l’ont montré Hartmut Geiger de l’Université d’Ulm, en Allemagne, et ses collègues en 2012, les changements liés à l’âge dans les cellules de niche de soutien influencent les populations de cellules progénitrices hématopoïétiques: les jeunes microenvironnements ont favorisé des groupes de cellules plus homogènes par rapport aux cellules âgées (PLOS ONE, doi: 10.1371 / journal.pone.0042080, 2012).
Exactement pourquoi et comment les cellules souches ralentissent avec l’âge reste un mystère. « Tout le monde a une théorie préférée », dit Sharpless, mais « c’est une sorte de question ouverte. » – Tracy Vence
Cell talk
Les cellules souches et autres cellules qui subissent des dommages et qui déclinent ne vieillissent pas isolément. Les chercheurs constatent que certains processus de vieillissement influencent la libération de régulateurs qui circulent dans le sang. « À un moment donné, tout le monde pensait, eh bien, les cellules vieillissent et meurent », explique Paul Robbins du Scripps Research Institute. » Mais les cellules font plus que mourir. Ils font des choses négatives et ils persistent. »
© TAMI TOLPAOne un tel régulateur est le facteur de différenciation de la croissance 11 (GDF11), qui contrôle les modèles d’expression génique qui établissent l’orientation d’avant en arrière chez les embryons de mammifères et diminue de manière mesurable avec l’âge. Récemment, une équipe de chercheurs de la Harvard Medical School a joint chirurgicalement des souris jeunes et âgées — une technique classique appelée parabiose – pour étudier le rôle des facteurs transmis par le sang dans le vieillissement. Amy Wagers, Richard Lee et leurs collègues ont découvert que le sang jeune pouvait restaurer certaines fonctions perdues dans le cœur, le cerveau et les muscles squelettiques de souris plus âgées, et que ces effets pouvaient être reproduits en traitant de vieilles souris avec GDF11 (Cell, 153:828-39, 2013; Science, 344:630-34; 344:649-52, 2014).
Les chercheurs travaillent maintenant à identifier les sources du GDF11 circulant, ainsi qu’à comprendre les mécanismes par lesquels il remodèle les tissus vieillissants. Une autre question importante est « dans quelle mesure cela est cohérent entre les mammifères », explique Lee, « car alors ces choses que nous faisons chez les souris pourraient devenir plus pertinentes pour les humains. »
L’équipe collecte des échantillons de sang de mammifères de différents âges — « tout, des chats aux vaches » et d’autres animaux de ferme, explique Lee – pour examiner leurs niveaux de GDF11. Ils espèrent également développer une méthode plus sensible pour mesurer la protéine chez l’homme, afin de tester les associations entre les niveaux de GDF11 et les maladies liées au vieillissement.
D’autres scientifiques se concentrent sur le facteur de transcription NF-kB, un activateur central de l’inflammation, comme moteur du vieillissement. La suractivation du NF-kB peut provoquer la libération de cytokines par les cellules sénescentes qui stimulent l’inflammation et entraînent une dégénérescence supplémentaire, même dans des parties éloignées du corps. « Il semble qu’avec presque tout ce qui active le NF-kB, si vous le réduisez, cela améliore le vieillissement », explique Robbins. Lui et ses collègues ont démontré que l’inhibition de la NF-kB peut empêcher la sénescence cellulaire chez les souris qui vieillissent prématurément en raison de défauts de réparation de l’ADN (J Clin Invest, 122: 2601-12, 2012). « pour voir si nous pouvons comprendre la contribution de ce qui se passe dans une cellule par rapport à la contribution de ce que cette cellule sécrète qui affecte les cellules à distance », dit-il. – Correction de Molly Sharlach
(2 mars): Cette histoire a été mise à jour pour identifier correctement Norman Sharpless en tant que généticien, et non en tant que généticien clinique. Le scientifique regrette l’erreur.
