Investigation
Les investigations chez les patients présentant un tableau clinique suggérant une myopathie distale doivent viser d’abord à confirmer la présence d’un processus myopathique sous-jacent et à exclure un trouble neurogène primaire tel qu’une neuropathie motrice ou une neuronopathie ou d’autres formes plus spécifiques de myopathie (tableau 2), puis à définir la forme particulière de myopathie distale. myopathie.
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Tableau 2
Diagnostic différentiel des myopathies distales
CRÉATINE KINASE
La concentration sérique de créatine kinase peut être utile si elle est augmentée, mais elle peut être normale ou légèrement augmentée dans certaines formes de myopathie distale (tableau 1). Les concentrations les plus élevées se trouvent sous la forme Miyoshi dans laquelle des augmentations jusqu’à 100 peuvent se produire.5des concentrations de créatine kinase allant jusqu’à cinq fois la limite supérieure normale ont été rapportées chez les variétés Nonaka et Markesbery-Griggs.34
ÉLECTROMYOGRAPHIE
Les études électromyographiques permettront de confirmer un trouble myopathique primaire et d’exclure un trouble myotonique et des affections neurogènes telles que les neuropathies motrices et les neuronopathies. L’examen à l’aiguille montre les potentiels d’unités motrices caractéristiques de recrutement précoce, de faible amplitude et de courte durée, en particulier dans les muscles les plus gravement atteints, mais aussi dans les muscles qui peuvent être normaux cliniquement, indiquant la nature diffuse du processus myopathique. Une activité spontanée telle que des potentiels de fibrillation et des ondes positives peut être trouvée dans l’une des formes de myopathie distale et peut être importante, en particulier dans les muscles les plus gravement atteints.15 Ces résultats peuvent être liés à une dénervation fonctionnelle des fibres musculaires subissant une nécrose ou une dégénérescence segmentaire (dénervation myogénique). La découverte d’une gigue et d’un blocage accrus et d’une densité de fibres accrues dans certains cas de myopathie Laing (Mastaglia FL, observations non publiées) est également compatible avec un processus de dénervation et de réinnervation des fibres musculaires résultant de la germination terminale des axones moteurs30 avec remodelage de l’architecture de l’unité motrice, comme cela se produit dans d’autres formes de dystrophie musculaire.31 Cependant, la possibilité que dans certaines formes de myopathie distale, il y ait une atteinte primaire des terminaisons nerveuses motrices ne peut être exclue, en particulier dans la forme Welander dans laquelle des modifications de la fonction nerveuse sensorielle et autonome et une réduction du nombre de fibres myélinisées dans le nerf soural ont été trouvées.14
BIOPSIE MUSCULAIRE
Une biopsie est indiquée dans les cas sporadiques ou familiaux où le diagnostic n’a pas été établi et permettra d’exclure d’autres myopathies avec des modifications histologiques distinctives telles que la myopathie mitochondriale, les myopathies de stockage du glycogène, des lipides ou desmines, les myopathies congénitales telles que la némaline, ou les myopathies centrales et la myosite corporelle d’inclusion, ainsi que les troubles neurogènes chroniques (tableau 2).
Les myopathies distales se répartissent globalement en deux groupes en termes de modifications histologiques: d’une part, celles dont les modifications majeures comprennent la nécrose et la régénération des fibres musculaires avec des modifications dystrophiques de degré variable, comme dans les variétés de Miyoshi et de Markesbery-Griggs 35 ; et d’autre part, celles caractérisées par la présence dans les fibres musculaires de vacuoles cerclées et d’inclusions tubulo-filamenteuses du type de celles trouvées dans la myosite du corps d’inclusion et les myopathies héréditaires du corps d’inclusion. Ces dernières découvertes ont d’abord été reconnues comme la marque histologique de la forme japonaise autosomique récessive de la myopathie distale (Nonaka) 432, mais ont également été trouvées depuis dans les formes scandinaves1014, mais pas à ce jour dans la myopathie de Laing.Des vacuoles cerclées à 7 et des inclusions filamenteuses à 16-18 nm ont également été rapportées dans des cas de myopathie oculopharyngodistale récessive, mais les inclusions intranucléaires à 8,5 nm caractéristiques de la dystrophie musculaire oculopharyngée n’étaient pas présentes dans ces cas.33
Les vacuoles cerclées sont plus susceptibles d’être trouvées dans les muscles des membres distaux cliniquement affectés, tels que les muscles tibiaux antérieurs, et peuvent être absentes dans les muscles proximaux tels que le vastus lateralis. Le muscle le plus approprié à la biopsie est donc l’un des muscles extenseurs du mollet ou de l’avant-bras, à condition qu’il ne soit pas trop atrophié, auquel cas la biopsie peut montrer peu ou pas de tissu musculaire résiduel et ne pas être concluante. L’imagerie par résonance magnétique ou la tomodensitométrie a, selon notre expérience, été utile pour évaluer le degré d’implication des muscles du mollet et de l’avant-bras et peut être utile pour sélectionner un muscle à biopsie. Si les muscles distaux sont trop gravement atteints, il est préférable de biopsier un muscle proximal tel que le vastus lateralis, le droit fémoral ou le biceps brachii
ÉTUDES de GÉNÉTIQUE MOLÉCULAIRE
Études de liaison
Depuis 1995, les gènes de chacune des six principales formes reconnues des myopathies distales ont été localisés dans le génome humain (tableau 1). Ceux–ci comprennent la myopathie distale d’apparition chez l’enfant (MPD1) à 14q, la myopathie de Miyoshi 7 à la myopathie de Nonaka 2p12-14,8 (myopathie distale avec vacuoles cerclées) à la dystrophie musculaire tibiale 9p1-q1, 9 (myopathie Udd) à 2q31,34 et la myopathie distale de Welander à 2p13.35 De plus, la myopathie distale de Markesbery-Griggs a été mappée au même locus que la myopathie tibiale Udd dystrophy3637 et donc les deux troubles sont probablement alléliques, le gène candidat évident dans la région de liaison étant le gène de la protéine musculaire géante titine.34 La myopathie de Nonaka est liée9 à une région du chromosome 9 similaire à celle de la myopathie héréditaire à corps d’inclusion avec quadriceps épargnant (hIBM)38 et ces deux troubles sont donc probablement également alléliques. Les loci de la myopathie de Welander et de Miyoshi sont très proches et ces deux affections peuvent également être alléliques malgré leurs phénotypes cliniques et pathologiques très différents. L’hétérogénéité génétique a été établie pour le phénotype de la myopathie de Miyoshi.39Linssen et al39 ont montré que certaines familles avec un phénotype Miyoshi ne présentaient pas de lien avec la région du gène du chromosome 2 connue. Ils ont démontré un lien probable avec une région de 23 cM sur le chromosome 10 entre les marqueurs D10S189 et D10S1423 dans deux de ces familles. Cependant, le lien n’était pas significatif (LOD 2,57) en raison de la petite taille des familles. Les auteurs ont également suggéré qu’il pourrait y avoir un troisième locus pour le phénotype Miyoshi, car l’une de leurs quatre familles n’a pas montré de lien avec les locus du chromosome 2 ou du chromosome 10.39
Aucune étude de couplage n’a été publiée chez des familles atteintes de myopathie oculopharyngodistale. Cependant, un lien avec le 5q31 a récemment été démontré dans une famille présentant une myopathie distale à transmission dominante associée à une faiblesse des cordes vocales et du pharynx mais sans atteinte des muscles oculaires.40
Il reste quelques familles de myopathies distales qui ne sont liées à aucun des locus connus.41 La relation évidente entre les myopathies distales et les myopathies héréditaires du corps d’inclusion (hIBM) signifie que tous les loci identifiés pour hIBM devraient également faire l’objet d’un dépistage du lien dans les familles de myopathies distales qui ne montrent pas de lien avec les autres loci connus. Certains de ces loci hIBM peuvent sembler des candidats improbables — par exemple, le locus récemment décrit pour la myopathie autosomique dominante avec contractures articulaires congénitales, ophtalmoplégie et vacuoles cerclées 42 — car le tableau clinique, qui inclut la faiblesse proximale, est si différent des myopathies distales classiques. Cependant, la nature pléiotrope du phénotype dysferline et du phénotype du chromosome 2q (Udd/ Markesbery/ Griggs) suggère que plusieurs phénotypes peuvent également être associés à d’autres loci myopathie distale / hIBM.
Comme les gènes responsables n’ont pas encore été identifiés dans la plupart des myopathies distales, seules des études de liaison pour les loci de myopathie distale dominante et récessive connus sont actuellement possibles pour ces conditions dans de nouvelles familles. Un lien significatif nécessite un nombre raisonnablement élevé de membres affectés dans les familles dominantes et récessives: plus de 10 pour une analyse « uniquement affectée » dans la maladie dominante, et les familles individuelles ségréguant une maladie récessive ne produiront probablement pas un score LOD significatif à moins d’une consanguinité considérable. Par conséquent, il est probable que la plupart des familles individuelles ne seront pas assez nombreuses pour générer un score LOD significatif et il ne sera possible de montrer que le lien est compatible avec la maladie diagnostiquée cliniquement dans la plupart des familles.
Analyse des mutations
À l’heure actuelle, seul le gène de dysferline peut faire l’objet d’un dépistage de mutations. Cependant, avant de se lancer dans une analyse de mutation chez tout patient présentant un phénotype Miyoshi, l’hétérogénéité génétique identifiée dans la myopathie Miyoshi 39 nécessiterait une analyse de liaison pour le locus dysferlin du chromosome 2p. Le gène de dysferline est de grande taille, composé de 55 exons, d’un ADNc de 6,9 kb, et les mutations sont réparties sur toute la longueur de l’ADNc, sans points chauds apparents de mutation encore identifiés.1213 Bien que tous les cas associés à des mutations du gène dysferline montrent des concentrations élevées de créatine kinase, les phénotypes cliniques sont très variables. La plupart du temps, il y a une faiblesse prédominante du mollet, mais dans certains cas, les muscles tibiaux antérieurs sont plus gravement affectés. Compte tenu de cette variabilité du phénotype, il peut être raisonnable de dépister tous les patients présentant une concentration élevée de créatine kinase pour détecter des mutations du gène de la dysferline quel que soit le phénotype de la myopathie distale.
Le gène muté responsable de la myopathie de Laing n’a pas encore été identifié. Bien que la région de liaison sur 14q 11.La 2-q13 est connue pour inclure le locus de la dystrophie oculopharyngée, ni l’expansion de répétition triplet du gène PABP2 qui est associée à la dystrophie oculopharyngée43 ni une mutation ponctuelle du gène n’ont été identifiées dans la myopathie de Laing (NG Laing, observations non publiées). De même, aucune mutation n’a été trouvée dans le gène PAB2 dans les cas japonais de myopathie oculopharyngodistale (I Nonaka, observations non publiées).
En fin de compte, comme cela s’est produit dans les dystrophies de la ceinture des membres44, une fois les gènes responsables identifiés, le diagnostic moléculaire des myopathies distales devrait être grandement facilité par des études immunohistochimiques utilisant des anticorps dirigés contre les produits du gène.
Études futures
La distribution des muscles affectés est très similaire dans les myopathies de Laing et Udd / Markesbery / Griggs malgré la différence d’âge d’apparition. Il sera intéressant de voir à l’avenir si les protéines mutées dans ces myopathies et les autres myopathies distales interagissent, tout comme de nombreuses protéines mutées ou manquantes dans les dystrophies musculaires interagissent.45 Des études bi-hybrides utilisant dysferlin peuvent aider à identifier d’autres gènes de myopathie distale si tel est le cas.
