Woodring « Woody » Wright a découvert qu’il avait un myélome multiple il y a 12 ans, lorsqu’il a éternué et s’est cassé une vertèbre endommagée par le cancer. Wright, qui est professeur de biologie cellulaire au Centre médical du sud-ouest de l’Université du Texas à Dallas, et ses médecins ont combattu vigoureusement la maladie. Mais après une décennie de traitement, il a commencé à manquer d’options et a envisagé de se tourner vers un hospice.
Puis Wright s’est inscrit dans un essai clinique d’un « médicament vivant » fabriqué en extrayant certaines de ses propres cellules immunitaires, en ajoutant un code génétique pour qu’elles reconnaissent son myélome et en réintroduisant ces cellules militarisées dans son corps pour attaquer son cancer, un type généralement considéré comme incurable.
Aujourd’hui, plus de deux ans plus tard, Wright ne montre aucune preuve de myélome multiple, reprend ses recherches et se considère guéri. Même ses médecins, qui ont plus prudemment qualifié son cas de « réponse complète soutenue », commencent à penser que « guérir » n’est peut-être pas un mot trop fort.
« Je pense vraiment que Woody pourrait être guéri », explique Adam D. Cohen, MD, directeur de l’immunothérapie du myélome à l’Université de Pennsylvanie à Philadelphie et auteur principal du résumé de décembre 2017 qui rapportait les résultats de l’étude à laquelle Wright a participé. » Nous entrons dans une nouvelle phase du traitement du myélome. Je ne me souviens pas d’une autre fois où il y avait tant d’études de phase 1 sur le myélome qui avaient un taux de réponse aussi élevé. »
PASSAGE AU MYÉLOME
Les thérapies à cellules T à récepteurs antigéniques chimériques (CAR), telles que le traitement de Wright, ont été initialement développées pour être utilisées dans d’autres cancers du sang et approuvées par la Food and Drug Administration (FDA) pour certains types de lymphome et de leucémie. Des versions sur mesure conçues pour reconnaître et combattre différents antigènes sont testées dans d’autres tumeurs malignes, certaines des données les plus prometteuses provenant d’essais qui traitent des patients atteints de myélome multiple. D’autres équipes conçoivent des médicaments qui lient les agents de chimiothérapie aux cellules immunitaires myélomateuses. Il est également question d’utiliser d’autres traitements ciblés récents chez certains patients atteints d’un précurseur du myélome, dans le but de les empêcher de contracter la maladie.
Les taux de réponse à la thérapie par cellules CAR-T dans le myélome multiple sont stupéfiants: Lors de la réunion annuelle 2017 de l’American Society of Hematology (ASH) en décembre, les chercheurs ont rapporté qu’à une médiane de 40 semaines de suivi, 17 des 18 patients évaluables avaient obtenu une réponse objective, ce qui signifie que leurs tumeurs atteignaient au moins des objectifs de retrait minimum. Ce groupe comprenait 10 personnes ayant subi une réponse complète, ce qui signifie que le cancer avait été presque ou entièrement éliminé; neuf d’entre elles ont répondu suffisamment bien pour que le test soit négatif pour une maladie résiduelle minimale: Les techniques de détection sensibles n’ont révélé que des traces de cellules de myélome dans 100 000 cellules de moelle normale — une découverte étonnante, étant donné que les patients de l’étude avaient subi en moyenne sept traitements antérieurs avant de s’inscrire.
Pour l’instant, ce traitement révolutionnaire n’est proposé qu’en essais cliniques et principalement aux patients dont la maladie a rechuté après de nombreuses thérapies. Wright, par exemple, a essayé 11 schémas, ou lignées, de traitement avant de s’inscrire à l’essai sur les cellules CAR-T. Il y a une discussion solide sur la possibilité d’utiliser ce traitement chez les patients présentant des stades précoces de la maladie, bien que la plupart des experts disent que c’est au moins dans plusieurs années.
Le myélome multiple est une maladie des plasmocytes, des globules blancs présents dans la moelle osseuse qui, en tant qu’éléments clés du système immunitaire, produisent des anticorps. La croissance incontrôlée des plasmocytes peut entraîner une anémie, des fractures et des douleurs osseuses, réduire le nombre de cellules sanguines normales et produire de grandes quantités de protéines anormales qui peuvent endommager les reins et d’autres organes et supprimer le système immunitaire.
Le traitement du myélome multiple est complexe, impliquant généralement une combinaison de chimiothérapie traditionnelle, de médicaments non chimiothérapeutiques ciblant les cellules cancéreuses, de corticostéroïdes et, chez les patients pouvant le tolérer, de greffe de cellules souches / moelle osseuse. La combinaison exacte et le moment de ces traitements varient d’un patient à l’autre. Mais même avec de grands progrès dans la durée de survie et la qualité de vie au cours des deux dernières décennies, le myélome multiple reste une maladie sans remède définitif.
Par rapport aux autres traitements de la maladie, les cellules CAR-T sont un animal différent — un médicament vivant. La procédure adapte le système immunitaire d’un patient pour combattre son propre cancer, qui fait partie d’un domaine plus vaste appelé immunothérapie, qui a pris d’assaut le monde de l’oncologie. Plutôt que de traîner un patient pendant des mois ou des années de traitement, le traitement des cellules CAR-T ne prend que quelques semaines — après quoi les cellules T modifiées continuent de se diviser dans le corps et de combattre d’éventuelles rechutes, offrant une protection à long terme. La stratégie offre la possibilité d’une guérison durable aux patients qui n’avaient auparavant aucune option.
UN SCHÉMA THÉRAPEUTIQUE ET NON UN MÉDICAMENT
Les traitements à cellules CAR-T peuvent être décrits plus précisément comme des schémas thérapeutiques que comme des médicaments. La technique fait appel aux lymphocytes T d’un patient, un type de lymphocyte ou de globules blancs. Les lymphocytes identifient et se souviennent des bactéries et des virus envahissants en reconnaissant des marqueurs à la surface des cellules infectieuses ou malignes. Grâce à la modification génétique, les cellules T sont capables de reconnaître des marqueurs associés à des types spécifiques de cancer. Le marqueur ciblé chez les patients atteints de myélome multiple est appelé BCMA, ou antigène de maturation des cellules B.
Les médecins prélèvent les cellules sanguines d’un patient, isolent les globules blancs et utilisent une forme très modifiée du VIH, le virus responsable du sida, pour insérer un nouveau codage dans le gène qui fabrique les lymphocytes T du patient. Le virus ne peut pas transmettre le VIH ou le SIDA aux patients, mais constitue un système d’administration idéal pour le nouveau codage. C’est parce que le VIH infecte normalement les cellules en insérant son propre ADN, afin qu’il puisse se répliquer. De plus, le VIH infecte normalement les cellules T en reconnaissant des récepteurs spécifiques, laissant les autres cellules intactes.
En insérant le nouveau codage, le virus transforme les récepteurs des cellules T en une chimère, ou un mélange du code génétique du patient et du sien, tous programmés pour trouver et tuer les cellules cancéreuses marquées avec un marqueur particulier, ou antigène — dans ce cas, le BCMA.
Les schémas thérapeutiques à cellules CAR-T approuvés l’an dernier pour traiter la leucémie et le lymphome ciblaient un marqueur antigénique appelé CD19. Les études sur le myélome multiple ciblent le BCMA car il est exprimé chez la plupart des patients qui développent la maladie mais ne l’est généralement pas dans les cellules non sanguines ou les cellules B saines. Cela fait une bonne cible de traitement: Les cellules CAR-T tuent les cellules du myélome et laissent la plupart du temps les cellules saines seules.
Pour produire le médicament vivant, les cellules T sont éliminées en prélevant du sang total à travers une machine de type dialyse qui fait tourner les lymphocytes (y compris les cellules T) et renvoie le reste des composants sanguins au patient. Les cellules collectées sont transfectées (à l’aide du VIH ou d’une autre technique) avec le gène codant pour la partie du récepteur des lymphocytes T qui reconnaît le BCMA. Ensuite, ces cellules CAR-T modifiées sont étendues en laboratoire à des centaines de millions. Pendant ce temps, le patient est généralement traité par chimiothérapie pour éradiquer la plupart des cellules anormales du myélome, ainsi que certains lymphocytes normaux, laissant la place aux nouvelles cellules.
Enfin, les cellules CAR-T sont réinjectées dans le système circulatoire du patient. Si tout se passe bien, ils se multiplient en une armée qui avance et éliminent toutes les plasmocytes cancéreuses en faisant éclater leurs membranes cellulaires, mettant le patient en rémission. Les cellules CAR-T peuvent être détectées dans la circulation des années plus tard.
Dans un sens, le traitement des cellules CAR-T combine la thérapie cellulaire, la thérapie génique et l’immunothérapie dans un seul emballage. Les experts disent que cela représente un départ radical de tous les médicaments à ce jour.
Des défis demeurent: les régimes de cellules CAR-T sont incroyablement compliqués et chaque traitement coûte des centaines de milliers de dollars. Les chercheurs ne savent toujours pas comment en faire une partie généralisée et standard du traitement du myélome.
De plus, l’introduction des lymphocytes T armés provoque souvent une « tempête de cytokines », au cours de laquelle de nombreuses cellules cancéreuses meurent en même temps et, avec les lymphocytes T eux-mêmes, libèrent des substances qui provoquent une inflammation. Cela peut entraîner des symptômes grippaux misérables, y compris de la fièvre, et même une pression artérielle basse et des lésions organiques pouvant mettre la vie en danger.
Les résultats de l’essai de 21 patients présenté à ASH ont montré que 71% des participants présentaient un syndrome de libération de cytokines, dans la plupart des cas léger ou modéré. En outre, 86% ont présenté une neutropénie grave (un problème de numération globulaire pouvant entraîner une infection); 57%, une anémie grave (faible numération des globules rouges); 43%, une thrombocytopénie grave (faible taux de plaquettes sanguines); et 21%, une neurotoxicité (dommages au cerveau ou au système nerveux).
AU-DELÀ DE LA PREUVE DE PRINCIPE
Malgré ces inconvénients, des schémas de cellules CAR-T sont testés dans de nombreux types de cancer. Les études ciblant le myélome multiple sont centrées sur les Instituts nationaux de la santé à Bethesda, Maryland; Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) à New York; et l’Université de Pennsylvanie à Philadelphie. Cependant, de nombreux autres centres de cancérologie aux États-Unis, au Canada et en Europe collaborent à ces études et acceptent des patients. Les chercheurs veulent tester l’approche chez un plus grand nombre de patients pour comprendre pourquoi les cellules T modifiées persévèrent chez certains patients mais pas chez d’autres. « Maintenant, il y a beaucoup plus d’essais disponibles pour les bons patients », explique Cohen.
« Nous avons une preuve de principe », explique C. Ola Landgren, MD, Ph.D., chef du service du myélome à MSK. « À ma connaissance, il y a maintenant sept essais en cours ouverts pour les humains. Il existe des différences dans les détails de ces essais: Les schémas de conditionnement (comment les patients sont préparés avant le traitement) sont différents, et les populations de patients et la posologie sont différentes. »Une petite étude chinoise portant sur seulement 10 patients, présentée lors de la réunion ASH, a ajouté la cible CD19 au traitement du myélome ciblé par le BCMA avec des cellules CAR-T, et les patients semblaient tolérer cela, disent les experts. « La prochaine étape consistera à transférer ces traitements plus tôt dans l’évolution de la maladie, aux patients qui n’ont eu qu’un à quatre traitements antérieurs », explique Cohen. « Ces patients sont en meilleure santé et leurs lymphocytes T ne sont pas aussi battus. C’est là que nous allons. »
Des études plus importantes exploreront également si d’autres cibles antigéniques, telles que CD38 ou la molécule d’activation lymphocytaire de signalisation F7 (SLAMF7), pourraient être efficaces dans le traitement du myélome, explique Cohen. Les antigènes constituent de bonnes cibles parce que ces cellules cancéreuses proviennent de lymphocytes et produisent des anticorps; les médicaments ciblés qui se concentrent sur les protéines sont moins utiles dans le myélome que dans de nombreux types de tumeurs solides car les plasmocytes n’expriment pas beaucoup de protéines connues.
D’autres efforts sont déployés pour relier un médicament toxique à une cellule qui recherche la cible de BCMA. L’année dernière, un conjugué anticorps-médicament avec le nom zippy GSK2857916 a été choisi par la FDA et l’Agence européenne des médicaments pour un examen rapide. Dans une étude de phase 1 sur des patients prétraités avec peu d’autres options, le traitement a donné un taux de réponse global de 60% et des réponses durables et longues chez 51% des patients. Le promoteur de la recherche GlaxoSmithKline planifie rapidement des essais plus importants de l’agent, seul et associé à d’autres thérapies. « Je vous garantis que les immunothérapies changeront le paysage du myélome multiple », déclare Larry Anderson, MD, Ph.D., qui a traité Wright au Southwestern Medical Center. « Finalement, la majorité des patients recevront ces traitements, et beaucoup de ces patients peuvent avoir des rémissions à long terme qui ressemblent à un remède. »
