Dans le but d’obtenir plus rapidement des médicaments anticancéreux aux patients, certaines approbations accélérées récentes de médicaments ont été basées sur des taux de réponse globaux (ROR) plutôt que sur les critères d’évaluation oncologiques plus traditionnels de survie globale (OS) ou de survie sans progression (SSP).
Pour cette nouvelle, Medscape Medical News a approché plusieurs experts en oncologie pour leur demander ce qu’ils pensaient de ce développement.
Une avancée majeure vers des approbations plus rapides des médicaments a été réalisée en 2013, lorsque la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a introduit plusieurs nouvelles approches. Pour accélérer le développement de médicaments qui « répondent aux besoins médicaux non satisfaits dans le traitement d’une affection grave ou potentiellement mortelle », l’agence a établi une désignation accélérée, une désignation thérapeutique révolutionnaire, une approbation accélérée et une désignation d’examen prioritaire.
Dans ces nouvelles voies réglementaires, les essais à un seul bras, qui présentent un risque de biais parce qu’ils n’ont pas de bras de comparaison, ont apporté un soutien à l’approbation réglementaire. Dans certains cas, les nouveaux médicaments ont obtenu une approbation accélérée uniquement sur la base du paramètre ORR.
C’est un critère d’évaluation approprié, a conclu une étude récente publiée dans le numéro de juin de JAMA Oncology.
Plus précisément, les auteurs ont conclu que leurs « données suggèrent qu’un ROR élevé (par exemple, dépassant statistiquement un ROR de 30%) est un point final approprié pour les essais sur un seul bras visant à démontrer l’activité révolutionnaire d’un traitement anticancéreux à agent unique. »
Avec l’auteur correspondant Laurence H. Schwartz, MD, du département de radiologie de l’Université Columbia, à New York, ces chercheurs rapportent également « que les régimes à agent unique avec des ROR statistiquement supérieurs à 45% avaient un taux d’approbation de 100%, tandis que ceux avec des ROR statistiquement supérieurs à 30% avaient un taux d’approbation de 89%.
« Cette analyse a été limitée aux essais sur le cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC), le cancer colorectal (CRC), le carcinome à cellules rénales (RCC) et le mélanome – qui peuvent tous être facilement mesurés par les Critères d’évaluation de la Réponse Dans les tumeurs solides (RECIST).
» une autre étude sera nécessaire avant que ces données puissent être appliquées à des cancers tels que le cancer du sein, le cancer de la prostate et le cancer de l’ovaire, qui peuvent avoir un fardeau de maladie important qui est plus difficile à mesurer en tomodensitométrie « , écrivent les chercheurs dans leur discussion.
Sollicité pour commentaires, Alan P. Venook, MD, du Centre de cancérologie complète de la famille Helen Diller de l’Université de Californie à San Francisco, a expliqué que certaines variantes des cancers inclus dans cette analyse peuvent ne pas être facilement mesurables. Par exemple, les patients atteints de CRC métastatique mutant BRAF V600E ont souvent une maladie péritonéale ou une ascite maligne et n’ont donc pas de maladie facilement « mesurable » — c’est un problème critique car différentes stratégies de recherche sont prises pour cibler ce sous-ensemble spécifique de patients atteints de CRC.
« L’un des avantages de l’ORR (par opposition aux paramètres temporels tels que la SSP ou l’OS) est qu’il peut être mesuré avec précision dans des essais sur un seul bras, car une réponse tumorale peut être directement attribuée à la thérapie, et la régression spontanée est extrêmement rare en l’absence de thérapie », écrivent les auteurs d’un commentaire invité.
Gideon M. Bluementhal, MD, et Richard Pazdur, MD, du Center for Drug Evaluation and Research de la FDA, sont les auteurs. Ils soutiennent que l’expérience de plusieurs décennies avec RECIST permet « des comparaisons avec des témoins historiques et des repères établis pour que les nouvelles thérapies soient supérieures afin d’être meilleures que les thérapies disponibles. »
Les commentateurs de la FDA ont également indiqué que l’analyse présentée dans le rapport JAMA Oncology était cohérente avec leur propre méta-analyse des thérapies dans le CPNPC, « dans laquelle une grande ampleur de l’effet ORR était associée à une grande ampleur de l’amélioration de la survie sans progression. »
Détails de l’Analyse rétrospective
L’analyse a été réalisée sur 578 essais à partir de l’Analyse Agrégée de Clinicaltrials.gov base de données de l’Initiative de transformation des essais cliniques de l’Université Duke.
Au total, 874 bras de traitement ont été analysés, dont 542 bras ont rapporté un ROR. Parmi les bras ORR examinés, 46% étaient dans des études pour le CPNPC, 28% pour le CRC et 13% chacun pour le mélanome et le RCC. Soixante pour cent étaient des études de phase 2 et 22% étaient des études de phase 3. Vingt-huit pour cent des bras ORR envisageaient des traitements en un seul agent et 72% des traitements combinés. Parmi les armes à agent unique, 15% ont donné lieu à une approbation réglementaire.
Bien que l’ORR pour certains des agents uniques ait dépassé les ORR maximaux rapportés lors d’études antérieures, tous n’ont pas été approuvés sur la base de l’ORR. Le Sutinib (Sutent, Pfizer) dans le CCR a été approuvé sur la base d’un ROR de 53% et le crizotinib (Xalkori, Pfizer) a été approuvé dans le CPNPC sur la base d’un ROR de 74%.
Cependant, d’autres agents ont été approuvés selon PFS ou OS: afatinib (Gilotrif, Boehringer Ingelheim) dans le CPNPC, dabrafenib (Tafinlar, Novartis) dans le mélanome, axitinib (Inlyta, Pfizer) dans le CCR et vemurafenib (Zelboraf, Genentech) dans le mélanome.
Les chercheurs soulignent que, bien qu’un taux d’OR élevé puisse être suffisant pour l’approbation réglementaire des agents uniques, la thérapie combinée nécessite plus probablement un essai randomisé pour montrer que l’ajout d’un deuxième agent est susceptible d’améliorer la SSP ou l’OS.
Quel Paramètre Est Approprié?
Les commentateurs de la FDA ont souligné que plusieurs autres facteurs sont pris en compte dans l’approbation réglementaire: pharmacologie clinique, profil d’innocuité, contexte du néoplasme malin, besoins médicaux non satisfaits et disponibilité d’autres traitements sûrs et efficaces.
Un ROR élevé n’est donc pas toujours un obstacle à l’approbation réglementaire.
Par exemple, pour le dacomitinib (développé par Pfizer) dans le CPNPC, un taux de RCO de 54% dans un essai de phase 2 n’a pas conduit à une approbation réglementaire de l’agent dans une maladie pour laquelle d’autres agents efficaces sont disponibles, y compris le gefitinib (Iressa, AstraZeneca), l’erlotinib (Tarceva, Genentech), l’afatinib et l’icotinib.
Les régulateurs de la FDA indiquent également que leur expérience avec les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires suggère que l’ORR peut ne pas pleinement saisir les avantages de ces agents, et il peut être nécessaire de prendre en compte d’autres facteurs, tels que la cinétique de croissance tumorale, la profondeur de réponse, la durabilité de la réponse et le volume tumoral.
Ces mesures alternatives peuvent fournir des informations sur les avantages cliniques d’un agent, et les Drs Blumenthal et Pazdur conseillent aux développeurs de médicaments et aux chercheurs d’utiliser ces mesures « pour aider à la hiérarchisation des composés, à l’optimisation des approches combinatoires et à mieux éclairer la prise de décision « go / no-go ». »
« Pour les régulateurs, des mesures plus sophistiquées et affinées aideront à identifier de futures thérapies révolutionnaires et à développer de meilleurs substituts pour prédire les résultats cliniques à long terme », concluent les régulateurs.
Recommandations de l’ASCO
Recommandations pour lesquelles les paramètres à prendre en compte dans les essais cliniques ont été définis par le Groupe de travail sur les résultats cliniquement significatifs de l’American Society of Clinical Oncology (ASCO) en 2014.
Ce document a noté que pour le cancer du pancréas, du poumon, du côlon et du sein, la SSP et l’OS étaient considérés comme des objectifs de traitement appropriés.
Pour les autres types de tumeurs, une amélioration cliniquement significative de 25% et une augmentation absolue de 2,5 mois de la SSP et / ou de l’OS par rapport au traitement standard a été jugée appropriée.
Combien de médicaments approuvés par la FDA atteignent ces améliorations cliniquement significatives suggérées par ASCO? Telle était la question posée dans une étude publiée en juin dans JAMA Oncology, avec l’auteur correspondant Sham Mailankody, MBBS, du Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, New York.
L’équipe a constaté que sur 47 thérapies approuvées, 10 (21%) ont reçu une approbation accélérée sur la base d’études à un seul bras, ce qui a empêché la quantification de l’OS et / ou de la SSP et la comparaison avec le traitement standard.
Des 47 thérapies, 25 (53 %) répondaient aux exigences de la SSP et seulement 9 (19 %) répondaient aux normes pour l’OS.
« Bien que nous reconnaissions l’importance des gains progressifs en oncologie, nous devons également accepter que le concept de s’appuyer sur des gains progressifs en combinant des schémas thérapeutiques peu efficaces n’a pas apporté les progrès substantiels pour les patients atteints de cancer que nous devons réaliser », commente l’équipe.
» nous pensons que ces données renforcent la nécessité d’un engagement continu de toutes les parties prenantes pour nous assurer que nous faisons mieux pour nos patients », concluent-ils.
Réflexions actuelles sur les critères d’évaluation pour approbation réglementaire
Medscape Medical News a contacté plusieurs chercheurs participant à des essais cliniques pour déterminer quels peuvent être les critères d’évaluation appropriés pour déterminer l’efficacité du médicament.
Le Dr Venook a commenté le critère d’évaluation dans les essais sur le CRC.
Les patients atteints de CRC ont probablement reçu de nombreuses lignes de traitement à la fin de leur maladie, a expliqué le Dr Venook à Medscape Medical News. Il sera difficile d’obtenir des réponses significatives chez ces patients. Lors de l’examen de l’approbation réglementaire, il est important de prendre en compte l’agent considéré et l’évolution de la maladie. Il a indiqué que les recommandations de l’ASCO 2014 seraient appropriées pour les paramètres du CRC — pour les maladies avancées, une amélioration de l’OS et de la SSP de 3 à 5 mois.
« Dans l’environnement actuel, l’absence de réponse peut ne pas être pertinente », a-t-il déclaré. « Une maladie stable et durable peut être bénéfique pour les patients qui progressent clairement lorsqu’ils commencent le traitement à l’étude », a ajouté le Dr Venook.
Brian I. Rini, MD, de la Cleveland Clinic en Ohio, a commenté les essais cliniques en CCR.
« L’ORR peut être un paramètre acceptable pour l’approbation réglementaire lorsqu’il n’existe pas trop d’agents », a-t-il déclaré. « C’est un point final immédiat et réalisable », a-t-il ajouté. Le sunitinib a été l’un des premiers agents à avoir une approbation basée sur l’ORR. Cependant, il y a maintenant 11 agents agréés pour RCC. La plupart des autres agents ont été approuvés sur la base de la SSP en tant que critère d’évaluation réglementaire, mais l’un des agents les plus récents approuvés pour cette indication a montré un avantage de la SO — c’était l’immunothérapie, le nivolumab (Opdivo, Bristol-Myers Squibb).
Les points finaux des essais cliniques ont été discutés par Michael A. Postow, oncologue médical au Memorial Sloan Kettering Cancer Center et Georgina Long, PhD, MBBS, du Melanoma Institute Australia à l’Université de Sydney.
« Avec une approche de plus en plus personnalisée dans le traitement des patients atteints de cancer, les grands essais cliniques vont être plus difficiles à faire », a déclaré le Dr Postow à Medscape Medical News. « Bien que la survie soit un étalon-or, nous devons avoir des critères d’évaluation plus courts et non un critère qui nécessite un long temps de suivi », a-t-il ajouté.
De plus, le Dr Postow a souligné que pour le mélanome, les médicaments futurs, même s’ils sont efficaces, pourraient ne pas dépasser les avantages pour la survie observés avec les agents actuellement approuvés.
« Le taux de SSP est le meilleur paramètre, le plus précis, car il englobe tous les avantages cliniques », a déclaré le Dr Long à Medscape Medical News.
Elle a récemment co-écrit un commentaire dans the Lancet Oncology, avec son collègue Paolo A. Ascierto, MD, de Naples, en Italie. Ils plaident pour que le taux de SSP soit un paramètre important à rapporter dans les essais cliniques.
Le Dr Long a expliqué à Medscape Medical News que la SSP englobe tous les patients qui en bénéficient, y compris ceux qui ne présentent pas de réponse basée sur RECIST, mais qui ont une stabilisation prolongée de leur cancer.
« Contrairement à la mesure restrictive de la durée de réponse, qui analyse uniquement le bénéfice des répondeurs, la survie sans progression enregistre un événement négatif si un patient progresse, meurt ou change de traitement anticancéreux », écrivent le Dr Ascierto et le Dr Long, faisant valoir que ces événements sont « les paramètres cliniques les plus pertinents dans le traitement des patients atteints d’un cancer avancé. »
» Mais la question est de savoir quelle mesure de survie sans progression devrait être utilisée? » ajoutent-ils.
Ils suggèrent que la SSP médiane peut ne pas refléter de manière cohérente les avantages à long terme d’un médicament, et les taux de SSP historiques à 1 an, 2 ans et 3 ans devraient être systématiquement rapportés dans les essais cliniques.
« Cette analyse intègre à la fois le contrôle tumoral et la durée du contrôle, est centrée sur le patient (contrairement aux rapports de risque difficiles à comprendre pour les patients), est facile à comprendre en termes de bénéfice et peut être déterminée en temps opportun sans que le traitement post-progression ne confonde son interprétation », font-ils valoir.
Selon le Dr Long, la ROR peut être le pire critère d’évaluation pour les thérapies ciblées. « Ce n’est pas le meilleur moment pour progresser », a-t-elle déclaré. Même lorsque les patients répondent, la résistance primaire s’installe rapidement, a-t-elle expliqué.
Plusieurs auteurs reçoivent des honoraires et honoraires de plusieurs sociétés pharmaceutiques.
