Prise en charge de la gestation par la Pemphigoïdeest

La plupart des patients (61%) étaient exempts de symptômes dans les 1 à 2 mois suivant le traitement.3 Dans une étude menée au Royaume-Uni sur 15 patients, huit femmes ont été traitées par des corticostéroïdes systémiques à des doses initiales de prednisolone allant de 30 à 40 mg / jour.
Le reste des femmes a été traité avec des corticostéroïdes topiques puissants. Deux patients ont eu besoin d’un traitement immunosuppresseur supplémentaire pour une maladie récalcitrante.6

Traitement de première intention

Corticostéroïdes topiques

En cas de PG pré-cloquée légère et localisée, les corticostéroïdes topiques modérés à puissants, avec ou sans antihistaminiques oraux supplémentaires, sont un traitement de première intention adéquat pour le tronc et les extrémités. Si le visage et les zones intertrigineuses sont impliqués, des stéroïdes topiques légers sont recommandés.4-7 Une revue systématique de l’innocuité des corticostéroïdes topiques chez les femmes enceintes n’a révélé aucune association significative avec une anomalie congénitale, telle que des fentes orofaciales ou une malformation, un accouchement prématuré ou une mortinaissance, mais a conclu qu’il semble y avoir une association de corticostéroïdes topiques très puissants avec un faible poids à la naissance.

Corticostéroïdes systémiques

Les corticostéroïdes oraux restent le pilier du traitement dans les cas graves de PG. Le traitement par glucocorticoïdes oraux est initié à une dose de 0.5 mg / kg / jour (ou moins) jusqu’à ce que le contrôle de l’activité de la maladie soit atteint, avec un rétrécissement ultérieur jusqu’à résolution. La dose d’entretien dépend de la gravité de la maladie et des doses efficaces minimales doivent être utilisées pour réduire le risque d’effets secondaires pour la mère et le fœtus. En cas de poussée post-partum, la dose doit être augmentée en conséquence. La mère peut ressentir des effets secondaires dus à l’utilisation à long terme de corticostéroïdes, tels que le syndrome de Cushing, l’ostéoporose, une mauvaise cicatrisation des plaies, la formation de stries, une tendance accrue à contracter des infections puerpérales et postopératoires et une exacerbation de morbidités spécifiques à la grossesse telles que l’hypertension, le diabète gestationnel, la pré-éclampsie et l’éclampsie.13,14 Un rapport de cas d’un patient atteint de PG a rapporté que le diabète gestationnel peut survenir après une semaine de prednisolone à forte dose.15

Outre les effets sur la mère, l’utilisation de corticostéroïdes systémiques peut également entraîner des risques potentiels pour le fœtus. Des études sur les troubles vésicants auto-immunes et l’utilisation de corticostéroïdes systémiques ont montré que l’exposition prénatale à la prednisone peut entraîner un retard de croissance intra-utérin, une rupture prématurée des membranes ou un accouchement prématuré.14 Un risque accru de fentes orofaciales a été signalé dans des études plus petites, mais a été incongru avec les résultats des études plus importantes.16,17 Une étude portant sur 39 femmes atteintes de PG par rapport à 22 témoins normaux a montré que le traitement par corticostéroïdes systémiques n’affecte pas substantiellement l’issue de la grossesse, justifiant son utilisation chez les femmes enceintes atteintes de PG.18

La transmission de la prednisone dans le lait maternel est inférieure à 0,1% de la dose ingérée par la mère, qui est généralement inférieure à 10,0% de la production endogène de cortisol chez le nourrisson.19 Ces quantités faibles à modérées de corticostéroïdes ne semblent pas avoir d’effets indésirables sur le nourrisson en développement; cependant, il est recommandé d’allaiter 3 à 4 heures après une dose car un pic de concentration survient 2 heures après la prise.20,21

Thérapie de deuxième intention

Immunoglobuline intraveineuse

L’IGIV est souvent ajoutée à un schéma thérapeutique existant de corticostéroïdes et d’autres immunosuppresseurs. Il est utilisé dans les cas sévères et réfractaires et en particulier si des facteurs de risque tels que le diabète mal contrôlé et l’immunosuppression coexistent. Les doses recommandées vont de 0,4 à 0,5 g / kg / jour pendant 2 à 5 jours par cycles mensuels. Dans une étude portant sur 61 patients atteints de pemphigus vulgaire qui n’ont pas répondu à la prednisolone, l’IGIV était un traitement efficace et sûr.22 Plusieurs rapports de cas ont fait état d’un traitement réussi par IGIV chez des patientes atteintes de PG pendant la grossesse et la période post-partum; par conséquent, l’IGIV est considérée comme une option de traitement sûre pendant la grossesse.10,12,23- 25 Un rapport de cas d’une femme atteinte de PG et de diabète gestationnel a rapporté que la patiente avait été traitée avec succès par IGIV et que les symptômes s’étaient améliorés dans les 4 semaines suivant le traitement.10 IGIV a également été utilisé avec succès comme agent d’épargne de stéroïdes dans antepartum PG.26 Les effets secondaires les plus courants sont les maux de tête, la fatigue, les bouffées vasomotrices et l’hypotension.27

Aphérèse

La plasmaphérèse pendant la grossesse est souvent utilisée en association avec des IGIV ou des immunosuppresseurs tels que les glucocorticoïdes. Les rapports de cas de deux femmes enceintes atteintes de PG sévère ne répondant pas au traitement conventionnel ont rapporté que le traitement par plasmaphérèse était efficace et sûr pendant la grossesse. Dans les deux cas, une aphérèse immunitaire spécifique a été utilisée en association avec des corticostéroïdes systémiques. L’aphérèse immunitaire a induit une amélioration rapide et une clairance presque complète des symptômes cliniques sans effets secondaires notables dans les deux cas.28,29 Dans un autre rapport de cas d’une femme de 40 ans, pour lequel le traitement avec des antihistaminiques et de la pyridoxine était inefficace, la plasmaphérèse a été réalisée avec une résolution rapide des lésions cutanées et du prurit. Les corticostéroïdes systémiques n’ont pas été utilisés en raison de l’hypertension. Aucun effet secondaire n’a été rapporté.30 Un cas de traitement infructueux a également été signalé: une femme de 38 ans avec une PG persistante pendant 26 mois a reçu une plasmaphérèse dans cinq essais en association avec des doses élevées de prednisolone orale, d’azathioprine et de dapsone sans réponse suffisante.31 Aucun effet indésirable n’a été rapporté, mais les effets délétères de la plasmaphérèse sur la microcirculation placentaire et l’hémodynamique pouvant affecter la croissance fœtale par la suite doivent être pris en considération lorsqu’ils sont utilisés pendant la grossesse.32

Immunoadsorption

L’immunoadsorption systémique est une technique de purification du sang qui permet l’élimination sélective des Ig du plasma séparé par des adsorbeurs à haute affinité. Il existe des rapports limités sur les patients atteints de PG et d’immunoadsorption. Une femme enceinte de 40 ans atteinte de PG ayant une réponse inadéquate aux glucocorticoïdes systémiques a reçu une immunoadsorption complémentaire et 8 semaines après l’initiation, toutes les lésions étaient guéries; aucun effet secondaire n’a été rapporté.33

Thérapie de troisième ligne

Rituximab

Le Rituximab est un anticorps monoclonal chimérique dirigé contre le récepteur CD20 situé sur les lymphocytes B pré-B, naïfs et à mémoire B. Il existe des données limitées sur l’utilisation du rituximab et des patients atteints de PG. Dans un rapport de cas, une femme de 31 ans ayant reçu un diagnostic de PG a subi une poussée sévère après l’accouchement. Le traitement par la prednisone et l’azathioprine a échoué et, malgré l’ajout de dapsone et d’IGIV, la réponse n’a été que partielle et avec une amélioration temporaire. Elle a reçu du rituximab à 375 mg / m2 et la rémission était complète après 6 mois de traitement. Aucun effet secondaire n’a été noté.34 Dans un autre rapport de cas, une femme de 36 ans ayant reçu un diagnostic de PG lors de sa troisième grossesse a reçu un traitement préventif au rituximab lors de sa cinquième grossesse. Le traitement a été efficace et il n’y a pas eu de récurrence des symptômes. Il est recommandé d’éviter le rituximab pendant la grossesse en raison de données insuffisantes, mais ce rapport de cas n’a montré aucun signe d’effets secondaires chez la mère ou le fœtus.35

Cyclosporine

La cyclosporine est un immunosuppresseur puissant qui agit par inhibition de la calcineurine. Il traverse le placenta en grande quantité, mais est rapidement éliminé du nouveau-né et ne s’est pas révélé tératogène, mutagène ou myélotoxique chez les modèles animaux, sauf lorsqu’il est utilisé à de très fortes doses.36 Le traitement à la cyclosporine pendant la grossesse est considéré comme non toxique et peut constituer une alternative sûre pour les patientes atteintes d’une maladie auto-immune réfractaire au traitement conventionnel; cependant, l’utilisation doit être surveillée attentivement car les données sur les femmes enceintes sont rares.37 Les données disponibles sur l’innocuité chez les femmes enceintes proviennent principalement de receveurs de transplantation et, dans ces études, la cyclosporine ne semble pas augmenter le taux de fréquence des malformations ou d’insuffisance pondérale à la naissance.38,39 Un examen des données disponibles indique qu’il pourrait être associé à une augmentation des taux de prématurité.39

L’efficacité dans le traitement de la PG a été démontrée et rapportée dans tous les cas publiés. La cyclosporine a été utilisée en association avec d’autres immunosuppresseurs. Dans un rapport de cas d’un jeune de 17 ans atteint de PG persistante sévère, la cyclosporine a été utilisée en association avec la prednisolone et un traitement par IGIV. Elle a reçu un diagnostic de PG à la semaine 20 et a connu une mort fœtale in utero à 30 semaines de gestation. Les symptômes étaient persistants après l’accouchement et le traitement par la cyclosporine a commencé 7 mois après l’accouchement. Malgré le traitement, les cloques se sont poursuivies jusqu’à 1,5 ans et on pensait qu’elles se chevauchaient avec la pemphigoïde bulleuse en raison de cloques cycliques et persistantes sans traitement hormonal.12 Dans un rapport de cas d’une femme de 26 ans présentant une PG sévère après l’accouchement, traitée sans succès avec des corticostéroïdes systémiques et de l’azathioprine, la patiente a connu une rémission dans la semaine 1 lorsque le traitement a été changé en une combinaison d’IGIV et de cyclosporine.23 Un autre rapport de cas sur une femme de 26 ans ayant reçu un diagnostic de PG au cours de la semaine 26 a permis de contrôler la maladie après un traitement par prednisolone en association avec de la cyclosporine orale au cours de la semaine 30. Une restriction de la croissance fœtale a été détectée avant la naissance, mais aucune autre anomalie n’a été détectée chez le nouveau-né.40 Trois patientes atteintes de PG ont été traitées par la cyclosporine en association avec la prednisolone : initiée en phase anténatale chez deux des patientes, toutes deux diagnostiquées avec PG à la semaine 27, et en post-partum chez une patiente diagnostiquée à la semaine 31. La cyclosporine a été bien tolérée et la rémission a été obtenue dans les 2 à 5 semaines. Les patients traités par voie anténatale ont présenté des accouchements prématurés spontanés à 35-36 semaines, et deux nouveau-nés étaient à croissance restreinte, l’un ayant reçu de la cyclosporine par voie anténatale.41

Les autres effets secondaires à considérer sont la prééclampsie, l’hypertension gestationnelle et le diabète gestationnel.37 Il peut également être associé à une insuffisance rénale, à une suppression de la moelle osseuse, à une augmentation de la croissance des cheveux, à des maux de tête et à un cancer.

Cyclophosphamide

Le cyclophosphamide est un immunosuppresseur largement utilisé. Il existe un rapport de cas sur le cyclophosphamide utilisé en plus de la prednisone par voie orale chez un patient présentant une PG persistante pendant la période post-partum. Le patient présentait également un syndrome d’anticorps antiphospholipides. Elle a été diagnostiquée pendant la grossesse et a commencé à prendre de la prednisone par voie orale avec des résultats insuffisants. Les cloques se sont poursuivies après l’accouchement et l’azathioprine a été ajoutée au schéma thérapeutique 8 mois après l’accouchement. L’azathioprine a été arrêtée après 4 semaines en raison d’une augmentation des enzymes hépatiques; elle a plutôt commencé à prendre du cyclophosphamide. Elle a connu une rémission complète sans effets secondaires rapportés 18 mois après l’accouchement.42 Il existe plusieurs rapports sur les effets secondaires indésirables du cyclophosphamide lorsqu’il est utilisé pendant la grossesse et concluent qu’il devrait être arrêté avant la conception et évité pendant la grossesse. Les effets indésirables comprennent un retard de croissance, un retard de développement, des anomalies craniofaciales et des anomalies des membres, entre autres.43

Dapsone

La Dapsone peut être utilisée pour son effet anti-inflammatoire. Il est utilisé comme adjuvant aux corticostéroïdes chez les patients atteints de PG sévère et persistante avec divers résultats.4,9,31,34 La Dapsone ne doit pas être utilisée pendant la grossesse en raison de données insuffisantes sur les effets indésirables chez la femme enceinte. Les effets secondaires graves de la dapsone orale comprennent l’hémolyse et l’inflammation du foie. Une étude sur les femmes enceintes atteintes de paludisme traitées par la dapsone n’a rapporté aucun résultat indésirable pour la mère ou le fœtus. Deux anomalies congénitales ont été rapportées mais aucun lien de causalité n’a pu être établi.44 Chez les patients présentant un déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase, la dapsone doit être évitée en raison du risque de développer une anémie hémolytique. Un test sanguin pour détecter un déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase doit être commandé avant d’initier le traitement.45 La jaunisse néonatale a également été rapportée avec l’utilisation de la dapsone pendant la grossesse et il est suggéré de surveiller avec les témoins l’hémolyse néonatale.46

Méthotrexate

Le méthotrexate est efficace pour contrôler l’activité de la maladie dans les troubles bulleux auto-immunes.47 Le méthotrexate est contre-indiqué pendant la grossesse en raison d’un risque tératogène élevé, d’une embryotoxicité et d’un avortement spontané, et doit être évité pendant la grossesse.48 Il est recommandé d’arrêter le traitement par le méthotrexate au moins 3 mois avant la grossesse chez les hommes et les femmes.14 L’allaitement est également contre-indiqué car il se transfère dans le lait maternel.20 Il a été rapporté que le méthotrexate n’était pas utile chez un patient présentant une PG sévère, chez qui les symptômes ont persisté pendant 11 ans après l’accouchement.49

Azathioprine

L’azathioprine est un analogue synthétique à base de purine.14 Il a été utilisé en complément des corticostéroïdes systémiques dans les cas de PG sévère et persistante pendant la période post-partum, avec divers résultats.24,26,31,34,50 Dans un rapport de cas d’une femme de 35 ans atteinte de PG dans ses deux grossesses qui n’a pas répondu à la prednisolone systémique à forte dose, la patiente a été traitée avec succès par IGIV suivie d’un traitement par azathioprine pour contrôler adéquatement ses symptômes post-partum. Six mois après l’accouchement, elle a connu une poussée malgré les corticostéroïdes oraux et elle a commencé à prendre de l’azathioprine à une dose de 1 mg / kg / jour. Son activité pathologique est restée stable et le traitement s’est poursuivi pendant encore 8 mois. Il n’a pas été possible de dire si c’était le résultat d’une résolution spontanée de la maladie ou des traitements administrés. Aucun effet secondaire n’a été rapporté.26 Dans deux autres cas, le traitement s’est avéré inefficace ou n’a donné qu’une réponse partielle.24,34

L’azathioprine peut provoquer une suppression de la moelle osseuse, une insuffisance hépatique et des réactions d’hypersensibilité. Les femmes enceintes doivent être surveillées attentivement si elles sont traitées avec de l’azathioprine en raison d’un faible risque de malformations congénitales. Les principaux risques sont les nourrissons prématurés et de faible poids à la naissance, mais des anomalies sporadiques et des toxicités hématologiques ont également été rapportées.14 Une étude portant sur 476 femmes prenant de l’azathioprine en début de grossesse pour diverses indications soutient le risque accru de nourrissons prématurés et de faible poids à la naissance sans augmentation statistiquement significative des taux ou des profils de malformations congénitales.51 Aucun effet indésirable n’a été rapporté chez les nourrissons allaités exposés à l’azathioprine maternelle.20

Goséréline

La goséréline est un analogue de l’hormone lutéinisante libérant l’hormone. Dans un rapport de cas d’une femme de 46 ans ayant reçu un diagnostic de PG sévère, qui présentait des symptômes continus malgré 10 ans de traitement par des corticostéroïdes à forte dose, une rémission complète dans les 6 mois suivant le début du traitement par la goséréline a été observée.52 Le traitement par la goséréline est considéré comme dangereux pendant la grossesse car il existe des études sur des humains et des animaux signalant des risques fœtaux.53

Ritodrine

La ritodrine est un médicament sympathomimétique qui agit comme un β-agoniste. Dans un rapport de cas d’une femme ayant reçu un diagnostic de PG sévère résistant aux corticostéroïdes systémiques, la patiente a connu une rémission complète et rapide de tous les symptômes lorsque le traitement par ritodrine intraveineuse a été initié pendant la grossesse. La ritodrine orale a ensuite permis le retrait des corticostéroïdes pendant la grossesse, puis de procéder normalement jusqu’à l’accouchement.54

Doxycycline / Minocycline et Nicotinamide

La doxycycline et la nicotinamide sont souvent appariées en raison d’un effet anti-inflammatoire et antiapoptotique synergique et il est suggéré d’être utile comme traitement par épargne de stéroïdes pour les patients atteints de pemphigus.55 Il est plus sûr et avec moins d’effets secondaires par rapport aux corticostéroïdes et peut être utile chez les patients atteints de PG dont les conditions médicales concomitantes empêchent l’utilisation de stéroïdes systémiques.56

Un rapport de cas sur deux patients présentant une PG persistante a rapporté un traitement réussi par la doxycycline et la nicotinamide. La première patiente était une femme de 38 ans qui a subi une poussée post-partum d’une durée de 2 ans. Elle a essayé plusieurs stratégies de traitement différentes, y compris les corticostéroïdes systémiques, l’azathioprine, la dapsone et la plasmaphérèse, le tout avec une amélioration partielle. Elle a développé une hypertension et un habitus Cushingoïde, et un traitement avec de la doxycycline et de la nicotinamide en parallèle avec un rétrécissement des corticostéroïdes a été initié. Les lésions bulleuses ont disparu dans les 4 semaines suivant le traitement. Le deuxième patient avait des lésions persistantes post-partum et n’avait qu’un effet partiel des stéroïdes topiques. Elle a été traitée avec succès avec de la doxycycline et de la nicotinamide après avoir terminé l’allaitement et une rémission complète a été obtenue dans les 2 mois.56 Un autre cas d’une femme de 24 ans atteinte de PG avec des symptômes persistants 12 mois après l’accouchement, a été traité avec succès par une association de minocycline et de nicotinamide en association avec une dose plus faible de prednisolone, a été rapporté. Elle a reçu un diagnostic de PG lors de sa première grossesse, mais a développé un habitus Cushingoïde avec de fortes doses de stéroïdes systémiques. Le schéma thérapeutique alternatif a donc été testé avec de bons résultats et elle n’a plus eu de cloques 3 mois après le début du traitement.57

Les tétracyclines présentent un risque accru de tératogénicité, de décoloration dentaire, de perturbation de la croissance osseuse et d’hépatotoxicité maternelle et ne doivent pas être administrées pendant la grossesse ou pendant l’allaitement. L’effet tératogène de la doxycycline n’a pas été documenté, mais les données sont limitées et doivent être évitées.58

Traitement adjuvant

Antihistaminiques

Les antihistaminiques oraux sont utilisés pour soulager le prurit. Ils sont généralement utilisés en association avec des stéroïdes topiques ou systémiques pour contrôler les symptômes et la maladie. La chlorphéniramine antihistaminique orale de première génération ou la loratadine et la cétirizine de deuxième génération sont des choix appropriés. Dans une méta-analyse examinant l’innocuité
des antihistaminiques de première génération pendant la grossesse, 200 000 expositions au premier trimestre n’ont pas montré d’augmentation du risque tératogène.59 Les antihistaminiques de deuxième génération ne sont pas aussi bien étudiés chez les femmes enceintes; cependant, dans une étude de cohorte et une méta-analyse, la cétirizine n’a pas été associée à un risque accru de malformations majeures ou d’autres résultats fœtaux indésirables.60 Son utilisation est considérée comme sûre pendant l’allaitement.21

Autres traitements

En plus des médicaments, il existe d’autres méthodes suggérées et potentiellement utiles pour réduire le prurit, telles que des émollients contenant du menthol ou de la pramoxine et des bains d’avoine.6 La thérapie par la lumière ultraviolette est relativement contre-indiquée car elle peut favoriser la formation de nouvelles ampoules. Des pansements et des agents antibactériens topiques doivent être appliqués sur les zones érodées pour prévenir une infection secondaire. Les grandes ampoules intactes peuvent être vidangées avec une aiguille stérile de gros calibre, mais il faut prendre soin d’éviter les ampoules qui ne se réchauffent pas.53

CONCLUSION

Le traitement de la PG est important pour diminuer les résultats indésirables de la grossesse et du fœtus. Les glucocorticoïdes systémiques, avec ou sans antihistaminiques oraux, restent la première ligne de traitement de la PG et sont relativement sûrs pendant la grossesse et la période post-partum. Dans les cas qui ne répondent pas, les patients peuvent bénéficier d’une immunoadsorption systémique, d’une aphérèse et d’une IGIV. En cas de symptômes persistants (postnataux), des immunosuppresseurs systémiques tels que la cyclosporine, le cyclophosphamide, la dapsone, l’azathioprine, le rituximab ou le méthotrexate peuvent être bénéfiques. D’autres alternatives, pour lesquelles il existe des données limitées mais qui ont eu des résultats positifs, sont la doxycycline / minocycline, la nicotinamide, la ritodrine et la goséréline.

Aucun médicament n’est sans danger pendant la grossesse et tout traitement systémique doit être prescrit avec prudence et à la dose la plus faible possible pendant la période d’exposition la plus courte possible.