La plupart des mutations du gène LMNA affectent le cœur, provoquant une cardiomyopathie dilatée, généralement avec défaut de conduction et arythmie ventriculaire, avec ou sans atteinte du muscle squelettique. Bien qu’il s’agisse d’une maladie relativement rare, les cardiologues doivent être conscients des laminopathies (maladies causées par des mutations du gène LMNA) en raison de l’évolution particulièrement agressive par rapport à la plupart des autres cardiomyopathies, et en raison des avantages de l’implantation précoce d’un défibrillateur et d’un pace maker.
Que sont les protéines lamines ?
Les lamines sont des protéines filamentaires intermédiaires de type V capables de polymériser et de former la lame nucléaire, un maillage organisé qui se situe entre la membrane nucléaire interne et la chromatine (voir Figure 1).1-6 lamines de type A, c’est-à-dire la lamine A et la lamine C, ainsi que les lamines de type B, sont les constituants de la lamine nucléaire et les isoformes des lamines A et C sont toutes deux codées par le gène LMNA via un épissage alternatif (voir Figure 2). Le gène LMNA est localisé sur le chromosome 1q21.2-q21.3, s’étend sur environ 24 kb et est composé de 12 exons qui codent quatre isoformes de lamines (A, AΔ10, C et C2). Les deux isoformes majeures lamine A et C sont identiques pour leurs 566 premiers acides aminés mais diffèrent par leurs domaines C-terminaux.La 7 Lamine A est initialement synthétisée en tant que précurseur, la prélamine A, avec 98 acides aminés C-terminaux uniques. La prélamine A est farnésylée sur le résidu cystéine d’une boîte CaaX C-terminale puis est traitée endoprotéolytiquement par la protéase ZMPSTE24 (homologue de la métalloprotéase de zinc Ste24) en éliminant les 18 derniers acides aminés pour donner la lamine A mature (74 kDa). La lamine C (65 kDa) possède six acides aminés C-terminaux uniques et n’est pas modifiée post-traductionnellement par farnésylation. La lamine A et la lamine C (ci-après dénommées lamine A/C) sont exprimées dans les cellules somatiques différenciées en phase terminale, mais sont absentes des embryons précoces. En revanche, les lamines de type B codées par différents gènes (LMNB1 et LMNB2) sont également présentes dans les cellules indifférenciées.
Le domaine de tige central des lamines est un noyau alpha-hélicoïdal hautement conservé d’environ 360 résidus qui entraîne les interactions entre deux chaînes protéiques de lamines pour former un dimère à bobine enroulée. Les lamines A / C s’assemblent en outre pour former des polymères tête-queue qui, avec les lamines de type B, constituent la lame nucléaire. L’une des fonctions de la lame est de fournir un soutien structurel au noyau et de maintenir l’intégrité mécanique des cellules en reliant le nucléosquelette au cytosquelette.8 D’autres études soutiennent également un rôle complexe des lamines dans la fonction des pores nucléaires, l’organisation de la chromatine, la réplication de l’ADN et la régulation transcriptionnelle9,10 (voir Figure 1).
Mutations de la Lamine A/C et Aperçu des différents Phénotypes
Plus de 450 mutations différentes ont été identifiées dans le gène LMNA et peuvent provoquer une grande variété de maladies distinctes et disparates impliquant des muscles striés (cardiomyopathie dilatée, myopathies squelettiques), des tissus adipeux (syndromes de lipodystrophie), des nerfs périphériques (neuropathie de Charcot-Marie-Tooth) ou de multiples systèmes avec vieillissement accéléré (progéries).
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Laminopathies du Muscle strié
L’histoire de la laminopathie a commencé en 1999 lorsque nous avons identifié la première mutation du gène LMNA,11 chez des patients atteints de dystrophie musculaire autosomique dominante d’Emery-Dreifuss (EDMD), caractérisée par une triade de contractures précoces des tendons (coudes, tendons d’Achille, colonne vertébrale), une faiblesse / atrophie musculaire avec une distribution principalement huméro-péronière, et cardiomyopathie dilatée / défaut de conduction. Par la suite, des mutations LMNA ont été identifiées chez des patients présentant une cardiomyopathie dilatée et un défaut de conduction (DCM-CD), similaire à l’EDMD, mais avec une atteinte musculaire squelettique minimale ou nulle.12 Peu de temps après, des mutations de l’ARNMT ont été rapportées chez des patients atteints de dystrophie musculaire de la ceinture des membres de type 1B (LGMD1B)13, qui partagent les caractéristiques cardiaques de l’EDMD, mais une faiblesse /émaciation musculaire impliquant principalement les muscles de la ceinture pelvienne et scapulaire, et aucune contracture tendineuse ou légère. Plus récemment, des mutations LMNA ont été identifiées dans des formes congénitales de dystrophie musculaire (L-CMD) avec apparition avant l’âge de deux ans et évolution vers une insuffisance respiratoire sévère.14
Laminopathies d’autres tissus
La principale entité des laminopathies du tissu adipeux est la lipodystrophie partielle familiale de type Dunnigan (FPLD) caractérisée par une distribution anormale de la graisse sous-cutanée (perte aux extrémités et accumulation dans le cou et le visage), un syndrome métabolique avec insulinorésistance, une hypertriglycéridémie et parfois un diabète de type 2. La laminopathie nerveuse périphérique est liée à une forme récessive de neuropathie axonale de Charcot-Marie-Tooth, caractérisée par une atrophie / faiblesse musculaire distale et une absence de réflexes ostéotendineux dus à une dégénérescence axonale. Les laminopathies de vieillissement accéléré sont principalement représentées par le syndrome de progéria de Hutchinson-Gilford, un trouble extrêmement rare avec un vieillissement prématuré segmentaire épargnant le cerveau, les sujets mourant à l’âge moyen de 13 ans d’une maladie cardiovasculaire (athérosclérose). D’autres syndromes rares ou qui se chevauchent ont été liés à des mutations de l’ARNM, notamment la dysplasie mandibuloacrale (MAD), le syndrome de Werner atypique et la dermopathie restrictive.15
Laminopathies et hétérogénéité génétique
Outre la grande pléiotropie phénotypique, il existe également une grande variabilité génétique avec plus de 450 mutations différentes identifiées dans le gène LMNA, toutes publiées étant disponibles dans la base de données sur les mutations UMD-LMNA à www.umd.be/LMNA . Tous les types de mutations sont rapportés:16 mutation faux sens qui est le mécanisme le plus fréquent (72% des 301 mutations LMNA publiées pour la première fois), insertion /délétion dans le cadre (9%), insertion /délétion hors cadre (9%), site d’épissure (7%) et non-sens (5%) mutations. Les relations génotype-phénotype sont incomplètement comprises. Cependant, les mutations qui affectent des tissus autres que le muscle strié sont généralement liées à des résidus d’acides aminés spécifiques ou à des exons spécifiques (voir Figure 2). En revanche, les mutations liées au muscle strié (68% sont des mutations faux sens) sont réparties tout le long du gène sans relations claires ni point chaud pour les différentes entités cliniques cardiaques / squelettiques. De plus, les trois entités cliniques cardiaques/squelettiques (EDMD, DCM-CD, LGMD1B) peuvent coexister au sein d’une même famille.17,18 Fait intéressant, conformément aux rapports précédents, l’analyse de la base de données UMD-LMNA de patients présentant un phénotype cardiaque a révélé que 33% des patients présentant une maladie cardiaque isolée portent des mutations conduisant à des protéines tronquées (non-sens, ins / del hors cadre, site d’épissure) alors que seulement 8% des patients présentant des anomalies cardiaques et squelettiques portent ce type de mutations.
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Manifestations cardiaques de Laminopathies
Entités cliniques cardiaques
Outre les trois principales maladies initialement décrites avec mutation LMNA et expression cardiaque, dystrophie musculaire d’Emery-Dreifuss (EDMD), cardiomyopathie dilatée et défaut de conduction (DCM-CD), dystrophytype musculaire de ceinture de membre 1B (LGMD1B), d’autres entités ont ensuite été associées au gène. Ces très rares rapports sont liés à la DCM et à la fibrillation auriculaire précoce20, 21 anévrisme apical gauche sans défaut de conduction, 22 non compactage ventriculaire gauche, 23 DCM et une cardiomyopathie quadriceps, 24 forme héréditaire de fibrose myocardique à début précoce25 et cardiomyopathie ventriculaire droite arythmogène.26 phénotypes qui se chevauchent ont également été décrits ainsi que des phénotypes distincts au sein d’une famille donnée,17,18,21,24,27-29 de sorte qu’il pourrait être plus approprié de considérer l’expression cardiaque globale des laminopathies avec ses principales caractéristiques (cardiomyopathie dilatée, défaut de conduction et arythmie ventriculaire), avec ou sans atteinte musculaire squelettique.
Hérédité et prévalence des mutations LMNA
Le mode d’hérédité des laminopathies cardiaques est autosomique dominant (50% de risque de transmission à la progéniture). La pénétrance, ou pourcentage d’expression cardiaque chez les porteurs de mutations, n’est pas entièrement évaluée mais semble très élevée et a été estimée à 100% à l’âge de 60 ans dans une étude.30 Études exceptionnelles rapportées sur des patients homozygotes ou digénisme, associés à un phénotype très précoce et sévère.31-34 LMNA est l’un des gènes les plus fréquemment impliqués dans la cardiomyopathie dilatée. Dans la plus grande étude portant sur 324 patients atteints de DCM, la prévalence de la mutation LMNA était de 7,5% dans les cas familiaux et 3.6% dans les cas sporadiques, bien que la signification de certaines variantes n’était pas claire (en l’absence de ségrégation dans la famille).35 Aucun critère clinique ne permet de distinguer le DCM lié au gène LMNA d’autres causes génétiques ou non génétiques. Cependant, certains prédicteurs cliniques de la mutation LMNA ont été suggérés chez les patients atteints de DCM: présence d’atteinte musculaire squelettique, arythmie supraventriculaire, défaut de conduction, ventricule gauche légèrement dilaté, indépendamment des antécédents familiaux.36,37 En effet, la prévalence des mutations LMNA a été augmentée à ~ 30% chez les patients présentant un DCM et un défaut de conduction, 37,38, mais était très rare chez les patients présentant un DCM21,37 isolé ou une fibrillation auriculaire isolée.39 La créatine kinase sérique n’est augmentée que chez une partie des porteurs de mutation (< 30%), avec une légère élévation (généralement deux fois la valeur normale) et n’est pas considérée comme un prédicteur fort de la mutation LMNA.12,17,36,37
Complications cardiaques
Les principales caractéristiques cardiaques ont été décrites dans l’étude princeps sur le DCM et le défaut de conduction lié aux mutations LMNA.12 des 39 patients atteints d’une maladie cardiaque (âge moyen au début de 38 ans, allant de 19 à 53 ans) appartenant à cinq familles, 34 patients (87%) présentaient un bloc auriculo-ventriculaire (AVC) ou un dysfonctionnement du nœud sinusal, 23 (59%) présentaient une fibrillation auriculaire ou un flutter et 25 (64%) avaient un DCM (transplantation cardiaque sur six). À noter que 21 patients (54%) ont été implantés avec pace maker en raison d’un défaut de conduction important. Dans cette étude, 20 parents supplémentaires étaient porteurs de mutations, mais sans anomalies cardiaques, tous avaient moins de 30 ans. Les caractéristiques cliniques ont ensuite été compilées dans une méta-analyse de 299 mutations porteuses de familles atteintes de dysrythmie DCM, EDMD ou LGMD1B.40 (défaut de conduction, arythmie supra-ventriculaire ou ventriculaire) survenues tôt dans la vie (2 enfants < 10 ans) et étaient très pénétrantes : 74% chez les 20 à 30 ans puis 92% chez les patients âgés de plus de 30 ans (voir Figure 3). L’ECG initial typique montre une faible amplitude d’onde P, un allongement de l’intervalle PR et une durée QRS normale. Pace maker a été implanté chez 3% des patients âgés de 10 à 20 ans, puis augmenté à 44% des patients après 30 ans. Une insuffisance cardiaque a été rapportée à un âge plus avancé, chez 10% des patients < 30 ans et a augmenté progressivement jusqu’à 64% des patients de plus de 50 ans. L’arythmie ventriculaire a été suggérée comme assez fréquente dans cette méta-analyse puisque près de la moitié des décès soudains (16 patients ou 46%) sont survenus chez des patients avec un pace maker.40 De petites études ou rapports de cas ultérieurs ont observé qu’une arythmie ventriculaire ou un traitement par défibrillateur approprié peut survenir avant un dysfonctionnement myocardique / DCM41,42 et parfois comme première manifestation cardiaque avant un défaut de conduction.43,44 Une mutation LMNA particulière (c.908- 909delCT) a été suggéré comme étant associé à une progression rapide du défaut de conduction et à une mort subite précoce.27
Décès cardiaque
L’évolution clinique des laminopathies est caractérisée par un mauvais pronostic et un taux élevé d’événements cardiaques majeurs. Dans une cohorte de 105 patients atteints de DCM, la survie cumulée était significativement plus mauvaise chez les porteurs de la mutation LMNA que chez les non porteurs.36 À l’âge de 45 ans, 55 % des porteurs de la mutation présentaient un décès cardiovasculaire ou une greffe cardiaque, comparativement à 11 % chez les non porteurs (p = 0,0001 pour la comparaison globale de la survie cumulée). Dans la méta-analyse de 299 porteurs de la mutation LMNA, la mort cardiaque a été observée chez 76 patients (âge moyen 46 ans) et la mort subite était plus fréquente que la mort par insuffisance cardiaque (46% des décès cardiaques contre 12% respectivement).Il est intéressant de noter que la mort subite était similaire chez les patients présentant un phénotype cardiaque isolé et chez les patients présentant un phénotype cardiaque et musculaire squelettique.40 Récemment, nous avons rapporté une étude multicentrique qui a examiné attentivement le pronostic de 269 porteurs européens de la mutation LMNA au cours d’un suivi médian (FU) de 43 mois.45 Cette étude rétrospective a confirmé le risque élevé d’arythmie ventriculaire: 18% des patients ont développé une mort subite, une réanimation ou un traitement par défibrillateur approprié. Chez les patients avec un défibrillateur implanté à l’inclusion, le taux de traitement approprié pendant la FU était de 13% par an en prévention secondaire et de 8% par an en prévention primaire. Dans l’ensemble, la mort cardiaque due à une mort subite était cependant inférieure à la mort cardiaque due à une insuffisance cardiaque (31 contre 47% respectivement).45
Prédiction de la mort cardiaque
Peu d’études ont examiné le rôle prédictif des caractéristiques cardiaques et non cardiaques sur le pronostic des porteurs de mutations. Notre étude monocentrique de 94 porteurs de mutation italiens pendant une FU de 57 mois a identifié deux facteurs de risque indépendants d’événements cardiaques totaux: les classes NHYA III à IV et les sports de compétition très dynamiques pendant ≥10 ans.30 Dans la même étude, le type de mutation au sein du gène LMNA (mutations du site d’épissure) et l’histoire des sports de compétition étaient des facteurs de risque indépendants de mort subite cardiaque (DCS). Dans une étude portant sur 19 porteurs de mutations présentant un défaut de conduction nécessitant un pace maker, mais une fraction normale d’éjection du ventricule gauche (FEVG), un défibrillateur cardioverter a été implanté systématiquement et huit patients (42%) ont reçu un traitement par défibrillateur approprié pendant une FU de 34 mois, suggérant une implantation de défibrillateur en présence d’un défaut de conduction important.42 Cependant, un défaut de conduction significatif n’a pas été trouvé comme facteur de risque dans deux cohortes plus importantes de 94 et 269 patients.30,45 L’examen électrophysiologique et la tachycardie ventriculaire inductible n’étaient pas un facteur de risque de SCD dans l’étude de 19 patients.42 Récemment, l’étude de 269 porteurs de mutations s’est spécifiquement concentrée sur la prédiction du SCD.45 Nous avons identifié quatre facteurs de risque indépendants et cumulatifs d’arythmie ventriculaire maligne (SCD, réanimation, thérapie par défibrillateur appropriée) (voir Figure 4): FEVG < 45% au premier contact clinique, tachycardie ventriculaire non soutenue, sexe masculin et un mécanisme spécifique de mutation de l’ARNM (mutation non erronée: ins-del / tronquant ou mutations affectant l’épissage). Aucune arythmie ventriculaire maligne n’est survenue chez les patients présentant un facteur de risque nul ou unique, de sorte que l’implantation d’un défibrillateur est suggérée en présence d’au moins deux de ces facteurs de risque.45
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Physiopathologie
Comprendre comment des mutations dans un gène, LMNA, codant pour des protéines exprimées de manière ubiquitaire, la lamine A / C, pourraient donner lieu à des défauts affectant spécifiquement le myocarde, reste jusqu’à présent un défi non résolu. De nombreuses études ont tenté de résoudre ce casse-tête mécaniste en utilisant des tissus et / ou des cellules disponibles chez des patients mutés ou divers modèles cellulaires et animaux créés dans le but de phénocopier le contexte de la maladie humaine.46
L’expression de la lamine A / C explorée dans divers tissus cardiaques explantés de patients porteurs de mutations LMNA absurdes a révélé une réduction du taux de lamine A / C, c’est-à-dire une insuffisance haplo dans les noyaux cardiomyocytaires.17,37 Ceci est dû soit à la dégradation de l’ARNm muté portant un codon d’arrêt prématuré via la voie de désintégration non médiée par le sens, soit à la dégradation de la lamine A/C tronquée correspondante par le protéasome.47 En ce qui concerne les mutations faux sens, les niveaux d’expression de la lamine A/ C peuvent varier de normaux à réduits, sous-jacents dans ces cas à l’effet négatif dominant de la protéine mutante.37 Récemment, nous avons analysé l’expression génique quantitative de l’ARNM chez 311 patients atteints de DCM et avons observé que l’expression de l’ARNM de l’ARNM dans le sang périphérique et le myocarde était réduite chez les patients atteints de DCM avec mutation de l’ARNM (p < 0,001).48 Par conséquent, la réduction du niveau d’expression de l’ARNm dans le sang pourrait être un nouveau biomarqueur potentiel prédictif des laminopathies cardiaques. Des analyses ultrastructurales de cœurs explantés porteurs de différentes mutations ont révélé des perturbations focales et la formation de blébs des membranes nucléaires des cardiomyocytes.37 Ces anomalies nucléaires structurelles sont associées à une modification du positionnement chromosomique et à une expression génique anormale.49 La pathogénicité de plusieurs variantes d’ARNM faux sens a été explorée et des agrégats intranucléaires anormaux ont été démonstrés lorsqu’ils sont surexprimés dans un contexte hétérologue tel que les cellules Hela 50 ou les myoblastes C2C12.39
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Pour aller plus loin dans les mécanismes physiopathologiques, de nombreux modèles murins ont été créés.46 Souris dépourvues de lamine A / C (Lmna-/-) présentent une dystrophie musculaire, une cardiomyopathie dilatée, des signes de neuropathie axonale, une réduction du tissu adipeux et meurent à l’âge de huit semaines.51-53 Les souris Lmna +/- hétérozygotes, exprimant 50% de la lamine A / C, développent des arythymies et des défauts de conduction à l’âge de 10 semaines, en lien avec l’apoptose du tissu de conduction, développent une légère dilatation ventriculaire à l’âge d’un an et 20% d’entre elles meurent après huit mois.6,54 L’étude des voies de mécanotransduction a révélé un réseau anormal de desmin et une transmission de force défectueuse
chez les souris Lmna-/- et Lmna+/-, associées chez ces dernières à une réponse hypertophique réduite après une contstriction transaortique.52,55 Les souris KI-LmnaH222P, qui reproduisent la mutation LMNA p.His222Pro identifiée chez les patients atteints d’EDMD, ont développé une dystrophie musculaire et une DCM-CD similaires à la condition humaine, 56 à l’état homozygote. Analyse par microréseau de l’expression génique cardiaque réalisée à l’origine des anomalies cardiaques, activation anormale désmonstratée de diverses branches de la cascade de MAP kinase (ERK1/2, JNK, p38a) et de la voie de signalisation AKT, reliant la mutation à un dysfonctionnement contractile et une fibrose myocardique.57-59 Un autre modèle de substitution a été créé pour étudier le DCM-CD, le KI-LmnaN195K, reproduisant une mutation LMNA liée au DCM-CD. Des souris homozygotes ont développé une DCM-CD avec une dystrophie musculaire minimale ou nulle et sont mortes à trois mois en raison d’une arythmie. Le facteur de transcription Hf1b/Sp4 et les connexines 40 et 43 ont été mal exprimés/mal localisés dans des cœurs mutants. Comme pour les souris knock-out, desmin présentait une organisation anormale.60
Au total, ces observations suggèrent que les mutations LMNA peuvent provoquer une cardiomyopathie par haploinsuffisance et / ou effet négatif dominant, avec perturbation de l’organisation interne du cardiomyocyte et / ou modification de l’expression génique des facteurs transciptionnels et des protéines impliquées dans diverses voies de signalisation, toutes essentielles au développement cardiaque normal, au vieillissement et à la fonction.
Perspective thérapeutique
Même si la physiopathologie des laminopathies cardiaques reste à élucider complètement, les analyses des modèles murins qui ont phénocopié la maladie humaine ont permis de tester plusieurs approches thérapeutiques. La première approche testée a été pharmacologique. Les inhibiteurs de différentes branches des voies MAPK et AKT chez les souris KI-LmnaH222P retardent non seulement l’apparition mais ralentissent également la progression de la maladie cardiaque.57,61-64 Comme certains inhibiteurs de MAPK ont été testés chez l’homme au cours d’essais cliniques pour d’autres indications, leur efficacité et leur innocuité dans la laminopathie méritaient des investigations plus poussées. Le sensibilisant au calcium a également des effets bénéfiques sur la fonction contractile et conduit à une survie accrue des souris.65
Une autre approche possible est la thérapie génique. En effet, la combinaison d’approches basées sur les cellules souches avec des technologies d’édition de gènes a été récemment rapportée pour la laminopathie et représente une stratégie thérapeutique attrayante.66 La correction génétique basée sur la recombinaison homologue de multiples mutations de l’ARNM à l’aide de vecteurs adénoviraux auxiliaires (HDADV) a démontré une méthode très efficace et sûre pour corriger les mutations dans les cellules souches pluripotentes induites par l’homme (hIPSC).66 L’avancée rapide du domaine hIPSC67 conduira certainement à des approches thérapeutiques innovantes dans un avenir proche.
Enfin, l’amélioration de la prise en charge thérapeutique pourrait venir d’un traitement très précoce avec des médicaments déjà utilisés chez l’homme en insuffisance cardiaque. Nous avons conçu l’essai préclinique de porteurs de mutations provenant de familles présentant une cardiomyopathie dilatée et des inhibiteurs de l’ECA (PRECARDIA) qui est un essai randomisé multicentrique en double aveugle (périndopril versus placebo) proposé à des participants sans dysfonctionnement systolique significatif mais qui sont porteurs de mutations provenant de familles présentant une cardiomyopathie dilatée (quel que soit le gène sous-jacent) afin de retarder ou de prévenir le dysfonctionnement systolique. L’inscription des participants est en cours.68
Messages clés pour le cardiologue
L’identification des mutations du gène LMNA en pratique clinique augmente rapidement de sorte que les cardiologues sont de plus en plus fréquemment confrontés à des questions difficiles concernant la prise en charge optimale des patients et des proches. La section suivante résume brièvement la gestion que nous proposons, qui reflète notre vision personnelle et se base sur les données disponibles et notre expérience.
Quand le cardiologue Devrait-il Suspecter une Laminopathie?
Le diagnostic doit être suspecté chez un patient présentant une DCM et un défaut de conduction (dysfonctionnement du bloc auriculo-ventriculaire ou du nœud sinusal) ou une DCM et une anomalie musculaire squelettique (faiblesse/émaciation musculaire, contractures tendineuses, augmentation du taux de créatine kinase) ou une DCM précédée (quelques années auparavant) d’une arythmie supra-ventriculaire ou ventriculaire, quel que soit le contexte familial (forme familiale ou sporadique).
Comment Confirmer une Laminopathie ?
Le diagnostic, lorsqu’il est suspecté en raison des critères ci-dessus, doit être confirmé par des tests génétiques avec l’analyse du gène LMNA. Lorsque l’analyse de séquence directe LMNA conventionnelle n’identifie pas de mutation dans des pedigrees suggestifs, des stratégies alternatives telles que l’amplification de la sonde dépendante de la ligature multiplex peuvent être discutées pour détecter les réarrangements géniques importants.69 Les diagnostics différentiels comprennent d’autres gènes tels que les gènes SCN5A, desmin, DMPK (Steinert), dystrophine et desmosomes.
Quel est l’évolution clinique d’une Laminopathie?
La maladie est associée à un mauvais pronostic, lié à une insuffisance cardiaque et à une mort cardiaque subite (causée par un défaut de conduction ou une arythmie ventriculaire). La première expression cardiaque comprend un défaut de conduction (AVB de type 1) ou une arythmie supra-ventriculaire, généralement entre 20 et 30 ans. Le DCM est courant entre 30 et 50 ans. L’arythmie ventriculaire peut survenir à différents stades de la maladie. La faiblesse ou l’émaciation des muscles squelettiques peut être absente ou peut survenir à un stade tardif. Un sujet ne peut développer qu’une partie des caractéristiques et l’expression cardiaque ou la chronologie peut être différente parmi les parents au sein d’une famille donnée.
Quel est le Dépistage qui peut être Proposé aux Patients et aux Proches ?
Le diagnostic chez un patient doit conduire à un examen cardiaque régulier comprenant un électrocardiogramme (ECG), une échocardiographie, un Holter-ECG et des tests d’exercice. L’examen des muscles squelettiques et la posologie de la créatine kinase sont également justifiés. L’examen cardiaque, ou test génétique prédictif, est proposé à tous les parents du premier degré au sein de la famille (de 10 à 12 ans).70
Quelle est la thérapeutique qui devrait actuellement être proposée?
Le sport de compétition doit être déconseillé chez tous les porteurs de mutation LMNA, quel que soit le stade de la maladie et la présence d’anomalies cardiaques. La dysfonction systolique myocardique, l’arythmie supra-ventriculaire et le défaut de conduction doivent être régulièrement dépistés et conduire à une prise en charge non spécifique (aucune indication spécifique pour l’implantation d’un pace maker par exemple), sauf l’utilisation prudente de médicaments à effet chronotrope négatif en l’absence d’un pace maker. En revanche, il existe un risque élevé et précoce d’arythmie ventriculaire. Un défibrillateur cardioverteur peut être proposé en présence de deux critères parmi les quatre suivants: FEVG < 45%, tachycardie ventriculaire non soutenue, sexe masculin et mutation LMNA non fausse. Si seule la mutation LMNA de genre masculin et non faux-sens est présente, la situation n’est cependant pas suffisante pour proposer un défibrillateur. Bien que basé sur des preuves moindres, il semble également possible de proposer une implantation de défibrillateur en présence d’un défaut de conduction important nécessitant une implantation de pace maker.
