La liaison C-Li dans les réactifs organolithiens est fortement polarisée. En conséquence, le carbone attire la majeure partie de la densité électronique dans la liaison et ressemble à un carbanion. Ainsi, les réactifs organolithiens sont fortement basiques et nucléophiles. Certaines des applications les plus courantes des réactifs organolithiens en synthèse comprennent leur utilisation comme nucléophiles, bases fortes pour la déprotonation, amorceur pour la polymérisation et matériau de départ pour la préparation d’autres composés organométalliques.
En tant que nucléophiles
Réactions de carbolithiationsedit
En tant que nucléophiles, les réactifs organolithiens subissent des réactions de carbolithiation, par lesquelles la liaison carbone-lithium s’ajoute à travers une double ou triple liaison carbone-carbone, formant de nouvelles espèces d’organolithiens. Cette réaction est la réaction la plus utilisée des composés organolithiens. La carbolithiation est essentielle dans les procédés de polymérisation anionique, et le n-butyllithium est utilisé comme catalyseur pour initier la polymérisation du styrène, du butadiène ou de l’isoprène ou de leurs mélanges.
Une autre application qui tire parti de cette réactivité est la formation de coumpounds carbocycliques et hétérocycliques par carbolithiation intramoléculaire. En tant que forme de cyclisation anionique, les réactions de carbolithiation intramoléculaire offrent plusieurs avantages par rapport à la cyclisation radicalaire. Tout d’abord, il est possible que les espèces organolithiques cycliques du produit réagissent avec les électrophiles, alors qu’il est souvent difficile de piéger un intermédiaire radicalaire de la structure correspondante. Deuxièmement, les cyclisations anioniques sont souvent plus régio- et stéréospécifiques que la cyclisation radicalaire, en particulier dans le cas des 5-hexényllithiums. La carbolithiation intramoléculaire permet l’addition de l’alkyl-vinyllithium aux liaisons triples et aux doubles liaisons mono-alkyles substituées. Les aryllithiums peuvent également subir une addition si un anneau à 5 chaînons est formé. Les limites de la carbolithiation intramoléculaire incluent la difficulté de former des anneaux à 3 ou 4 chaînons, car les espèces intermédiaires d’organolithiens cycliques ont souvent tendance à subir des ouvertures d’anneaux. Voici un exemple de réaction de carbolithiation intramoléculaire. Les espèces de lithium dérivées de l’échange lithium-halogène se sont cyclisées pour former le vinyllithium par fermeture du cycle 5-exo-trig. Les espèces de vinyllithium réagissent en outre avec les électrophiles et produisent des composés cyclopentylidènes fonctionnalisés.
Addition à des composés carbonylésmodifier
Les réactifs organolithiens nucléophiles peuvent s’ajouter aux doubles liaisons carbonyles électrophiles pour former des liaisons carbone-carbone. Ils peuvent réagir avec les aldéhydes et les cétones pour produire des alcools. L’addition se fait principalement par addition polaire, dans laquelle l’espèce d’organolithium nucléophile attaque par la direction équatoriale, et produit l’alcool axial. L’addition de sels de lithium tels que LiClO4 peut améliorer la stéréosélectivité de la réaction.
Lorsque la cétone est entravée stériquement, l’utilisation de réactifs de Grignard conduit souvent à une réduction du groupe carbonyle au lieu de l’addition. Cependant, les réactifs alkyllithium sont moins susceptibles de réduire la cétone et peuvent être utilisés pour synthétiser des alcools substitués. Voici un exemple d’addition d’éthyllithium à l’adamantone pour produire de l’alcool tertiaire.
Les réactifs organolithiens sont également meilleurs que les réactifs de Grignard dans leur capacité à réagir avec les acides carboxyliques pour former des cétones. Cette réaction peut être optimisée en contrôlant soigneusement la quantité d’addition de réactif d’organolithium, ou en utilisant du chlorure de triméthylsilyle pour éteindre l’excès de réactif au lithium. Une façon plus courante de synthétiser les cétones consiste à ajouter des réactifs organolithiens aux amides de Weinreb (N-méthoxy-N-méthyl amides). Cette réaction fournit des cétones lorsque les réactifs organolithiens sont utilisés en excès, en raison de la chélation de l’ion lithium entre le N-méthoxy oxygène et l’oxygène carbonyle, qui forme un intermédiaire tétraédrique qui s’effondre lors d’un travail acide.
Les réactifs organolithiens réagissent également avec le dioxyde de carbone pour former, après analyse, des acides carboxyliques.
Dans le cas des substrats énoniques, où deux sites d’addition nucléophile sont possibles (addition 1,2 au carbone carbonyle ou addition conjuguée 1,4 au carbone β), les espèces d’organolithiens les plus hautement réactives favorisent l’addition 1,2, cependant, il existe plusieurs façons de propulser les réactifs organolithiens à subir une addition conjuguée. Premièrement, comme l’adduit 1,4 est susceptible d’être l’espèce la plus thermodynamiquement favorable, l’addition conjuguée peut être obtenue par équilibration (isomérisation des deux produits), en particulier lorsque le nucléophile de lithium est faible et que l’addition 1,2 est réversible. Deuxièmement, l’ajout de ligands donneurs à la réaction forme des espèces de lithium stabilisées par hétéroatomes qui favorisent l’addition conjuguée de 1,4. Dans un example, l’addition de faible teneur en HMPA au solvant favorise l’addition 1,4. En l’absence de ligand donneur, le cation lithium est étroitement coordonné à l’atome d’oxygène, cependant, lorsque le cation lithium est solvaté par HMPA, la coordination entre l’oxygène carbonyle et l’ion lithium est affaiblie. Cette méthode ne peut généralement pas être utilisée pour affecter la régiosélectivité des réactifs alkyl- et aryllithium.
Les réactifs organolithiens peuvent également effectuer une addition nucléophile énantiosélective au carbonyle et à ses dérivés, souvent en présence de ligands chiraux. Cette réactivité est largement appliquée dans les synthèses industrielles de composés pharmaceutiques. Un exemple est la synthèse de Merck et Dupont de l’Éfavirenz, un puissant inhibiteur de la transcriptase inverse du VIH. L’acétylure de lithium est ajouté à une cétone prochirale pour donner un produit alcool chiral. La structure de l’intermédiaire réactionnel actif a été déterminée par des études de spectroscopie RMN à l’état de solution et par cristallographie aux rayons X de l’état solide comme étant un tétramère cubique 2:2.
Réactions de type SN2MODIFIER
Les réactifs organolithiens peuvent servir de nucléophiles et effectuer des réactions de type SN2 avec des halogénures d’alkyle ou d’allyle.Bien qu’elles soient considérées comme plus réactives que les réactions de Grignards en alkylation, leur utilisation reste limitée en raison de réactions secondaires concurrentes telles que des réactions radicalaires ou des échanges métal-halogène. La plupart des réactifs organolithiens utilisés dans les alkylations sont plus stabilisés, moins basiques et moins agrégés, tels que les réactifs stabilisés par hétéroatomes, aryl- ou allyllithium. Il a été démontré que l’HMPA augmente la vitesse de réaction et les rendements en produits, et la réactivité des réactifs d’aryllithium est souvent améliorée par l’ajout d’alcoxydes de potassium. Les réactifs organolithiens peuvent également effectuer des attaques nucléophiles avec des époxydes pour former des alcools.
Comme baseEdit
Les réactifs organolithiens fournissent une large gamme de basicité. le tert-Butyllithium, avec trois groupes alkyle faiblement donneurs d’électrons, est la base la plus forte disponible dans le commerce (pKa = 53). De ce fait, les protons acides sur -OH, -NH et -SH sont souvent protégés en présence de réactifs organolithiens. Certaines bases de lithium couramment utilisées sont des espèces d’alkyllithium telles que le n-butyllithium et les dialkylamides de lithium (LiNR2). Les réactifs avec des groupes R volumineux tels que le diisopropylamide de lithium (LDA) et le bis(triméthylsilyl)amide de lithium (LiHMDS) sont souvent entravés stériquement pour l’addition nucléophile, et sont donc plus sélectifs vers la déprotonation. Les dialkylamides de lithium (LiNR2) sont largement utilisés dans la formation d’énolates et la réaction d’aldol. La réactivité et la sélectivité de ces bases sont également influencées par les solvants et autres contre-ions.
MétalationEdit
La métallisation avec des réactifs organolithiens, également appelée lithiation ou échange lithium-hydrogène, est obtenue lorsqu’un réactif organolithien, le plus souvent un alkyllithium, extrait un proton et forme une nouvelle espèce d’organolithium.
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R-H+ R ‘ Li ⟶ RLi+R’ H {\displaystyle {\ce { R-H+R’Li-> RLi+R’H}}}
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Les réactifs de métallisation courants sont les butyllithiums. le tert-butyllithium et le sec-butyllithium sont généralement plus réactifs et ont une meilleure sélectivité que le n-butyllithium, mais ils sont également plus chers et difficiles à manipuler. La métallisation est un moyen courant de préparer des réactifs organolithiens polyvalents. La position de métallisation est principalement contrôlée par l’acidité de la liaison C-H. La lithiation se produit souvent à une position α par rapport aux groupes de retrait d’électrons, car ils permettent de stabiliser la densité électronique de l’anion. Diriger des groupes sur des composés aromatiques et des hétérocycles fournit des sites régiosélectifs de métalation; la métalation ortho dirigée est une classe importante de réactions de métalation. Les sulfones métallisées, les groupes acyles et les amides α-métallisés sont des intermédiaires importants dans la synthèse chimique. La métalation de l’éther allylique avec de l’alkyllithium ou du LDA forme un anion α à l’oxygène et peut procéder à un réarrangement de 2,3-Wittig. L’ajout de ligands donneurs tels que TMEDA et HMPA peut augmenter le taux de métallisation et élargir la portée du substrat. Les réactifs organolithiens chiraux sont accessibles par métallisation asymétrique.
L’ortho-métalation dirigée est un outil important dans la synthèse de composés aromatiques substitués régiospécifiques. Cette approche de la lithiation et de la trempe ultérieure des espèces intermédiaires de lithium par électrophile est souvent meilleure que la substitution aromatique électrophile en raison de sa haute régiosélectivité. Cette réaction se déroule par déprotonation par des réactifs organolithiens aux positions α du groupe de métallisation directe (DMG) sur le cycle aromatique. Le DMG est souvent un groupe fonctionnel contenant un hétéroatome basique de Lewis et pouvant se coordonner avec le cation lithium acide de Lewis. Cela génère un effet de proximité induit par un complexe, qui dirige la déprotonation en position α pour former une espèce d’aryllithium qui peut réagir davantage avec les électrophiles. Certains des DMG les plus efficaces sont les amides, les carbamates, les sulfones et les sulfamides. Ce sont de forts groupes électroélectroniques qui augmentent l’acidité des protons alpha sur le cycle aromatique. En présence de deux DMG, la métallisation se produit souvent ortho au groupe directeur le plus fort, bien que des produits mixtes soient également observés. Un certain nombre d’hétérocycles contenant des protons acides peuvent également subir une orthométalation. Cependant, pour les hétérocycles pauvres en électrons, les bases amides de lithium telles que le LDA sont généralement utilisées, car il a été observé que l’alkyllithium effectuait une addition aux hétérocycles pauvres en électrons plutôt qu’une déprotonation. Dans certains complexes métal-arène de transition, tels que le ferrocène, le métal de transition attire la densité électronique de l’arène, rendant ainsi les protons aromatiques plus acides et prêts à l’orthométalatation.
Superbasesmodifier
Article principal: Superbase
L’addition d’alcoxyde de potassium à l’alkyllithium augmente considérablement la basicité des espèces d’organolithium. La « superbase » la plus courante peut être formée par addition de KOtBu au butyllithium, souvent abrégé en réactifs « LiCKOR ». Ces « superbases » sont des réactifs hautement réactifs et souvent stéréosélectifs. Dans l’exemple ci-dessous, la base de LiCKOR génère une espèce de crotylboronate stéréospécifique par métallisation puis échange lithium-métalloïde.
Métalation asymétriquEdit
Les espèces organolithiques énantio-enrichies peuvent être obtenues par métallisation asymétrique de substrats prochiraux. L’induction asymétrique nécessite la présence d’un ligand chiral tel que la (-)-spartéine. Le rapport énantiomère des espèces chirales de lithium est souvent influencé par les différences de taux de déprotonation. Dans l’exemple ci-dessous, le traitement de la N-Boc-N-benzylamine par du n-butyllithium en présence de (-)-spartéine permet d’obtenir un énantiomère du produit à excès énantiomérique élevé. La transmétalation avec le chlorure de triméthylétain fournit l’énantiomère opposé.
Formation de l’énolatedit
Les énolates de lithium sont formés par déprotonation d’une liaison C-H α au groupe carbonyle par une espèce d’organolithium. Les énolates de lithium sont largement utilisés comme nucléophiles dans les réactions de formation de liaisons carbone-carbone telles que la condensation aldolique et l’alkylation. Ils sont également un intermédiaire important dans la formation de l’éther d’énol de silyle.
La formation d’énolate de lithium peut être généralisée comme une réaction acide-base, dans laquelle le proton α relativement acide au groupe carbonyle (pK = 20-28 dans le DMSO) réagit avec la base d’organolithium. Généralement, on utilise des bases fortes non nucléophiles, en particulier des amides de lithium tels que LDA, LiHMDS et LiTMP. Le THF et le DMSO sont des solvants courants dans les réactions d’énolate de lithium.
La stéréochimie et le mécanisme de formation des énolates ont suscité beaucoup d’intérêt dans la communauté de la chimie. De nombreux facteurs influencent le résultat de la stéréochimie des énolates, tels que les effets stériques, les solvants, les additifs polaires et les types de bases organolithiques. Parmi les nombreux modèles utilisés pour expliquer et prédire la sélectivité en stéréochimie des énolates de lithium figure le modèle d’Irlande.
Dans cette hypothèse, un LDA monomère réagit avec le substrat carbonyle et forme un état de transition cyclique de type Zimmerman-Traxler. L’énolate (E) est favorisé en raison d’une interaction syn-pentane défavorable dans l’état de transition (Z)-énolate.
L’ajout d’additifs polaires tels que le HMPA ou le DMPU favorise la formation d’énolates (Z). Le modèle de l’Irlande soutient que ces ligands donneurs se coordonnent aux cations de lithium, ce qui réduit l’interaction entre l’oxygène carbonyle et le lithium et que l’état de transition n’est pas aussi étroitement lié qu’un président à six membres. Le pourcentage d’énolates (Z) augmente également lorsque des bases de lithium avec des chaînes latérales plus volumineuses (telles que les LIHMD) sont utilisées. Cependant, le mécanisme de la façon dont ces additifs inversent la stéréosélectivité est toujours débattu.
Le modèle de l’Irlande a posé certains défis, car il dépeint l’espèce de lithium comme un monomère à l’état de transition. En réalité, une variété d’agrégats de lithium sont souvent observés dans des solutions d’énolates de lithium, et selon les conditions spécifiques du substrat, du solvant et de la réaction, il peut être difficile de déterminer quel agrégat est l’espèce réactive réelle en solution.
Échange lithium-halogènemodifier
Article principal: Metal-halogen exchange § Lithium-halogen exchange
Lithium-halogen exchange involves heteroatom exchange between an organohalide and organolithium species.
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R-Li + R’−X ⟶ R−X +R’-Li {\displaystyle {\ce {R-Li+R’-X-> R-X+R’-Li}}}
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L’échange lithium-halogène est très utile dans la préparation de nouveaux réactifs organolithiens. L’application de l’échange lithium-halogène est illustrée par la cyclisation Parham.
Transmétalationmodifier
Les réactifs organolithiens sont souvent utilisés pour préparer d’autres composés organométalliques par transmétalation. Les composés organocopper, organostanniques, organosiliciés, organoborons, organophosphorés, organocériums et organosulfures sont fréquemment préparés en faisant réagir des réactifs organolithiens avec des électrophiles appropriés.
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R − M + n- BuLi ⟶ R − Li + n- BuM {\displaystyle {\ce {R-M}}+{\textit {n-}}{\ce {BuLi -> {R-Li}+}}\ {\textit {n-}}{\ce {BuM}}}
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Common types of transmetalation include Li/Sn, Li/Hg, and Li/Te exchange, qui sont rapides à basse température. L’avantage de l’échange Li/Sn est que les précurseurs du tri-alkylstannane subissent peu de réactions secondaires, car les sous-produits n-Bu3Sn résultants ne réagissent pas vis-à-vis des réactifs alkyllithium. Dans l’exemple suivant, le vinylstannane, obtenu par hydrostannylation d’un alcyne terminal, forme du vinyllithium par transmétalation avec du n-BuLi.
L’organolithium peut également être utilisé pour préparer des composés organozinques par transmétalation avec des sels de zinc.
Les diorganocuprates de lithium peuvent être formés en faisant réagir des espèces d’alkyl-lithium avec de l’halogénure de cuivre (I). Les organocuprates obtenus sont généralement moins réactifs vis-à-vis des aldéhydes et des cétones que les réactifs organolithiens ou les réactifs de Grignard.
