Rôle dans le stress oxydatifdit
Plus particulièrement, SOD1 est essentiel dans la libération d’espèces réactives de l’oxygène (ROS) pendant le stress oxydatif par lésion ischémique-reperfusion, en particulier dans le myocarde dans le cadre d’une crise cardiaque (également connue sous le nom de cardiopathie ischémique). La cardiopathie ischémique, qui résulte d’une occlusion de l’une des principales artères coronaires, reste actuellement la principale cause de morbidité et de mortalité dans la société occidentale. Pendant la reperfusion de l’ischémie, la libération de ROS contribue considérablement aux dommages cellulaires et à la mort par un effet direct sur la cellule ainsi que par des signaux apoptotiques. SOD1 est connu pour avoir une capacité à limiter les effets néfastes des ROS. En tant que tel, SOD1 est important pour ses effets cardioprotecteurs. En outre, SOD1 a été impliqué dans la cardioprotection contre les lésions ischémiques-reperfusion, comme lors du préconditionnement ischémique du cœur. Bien qu’une grande explosion de ROS soit connue pour entraîner des lésions cellulaires, une libération modérée de ROS par les mitochondries, qui se produit pendant de courts épisodes d’ischémie non létale, peut jouer un rôle déclencheur important dans les voies de transduction du signal du préconditionnement ischémique conduisant à une réduction des dommages cellulaires. Il a même observé que lors de cette libération de ROS, SOD1 joue un rôle important dans la régulation de la signalisation apoptotique et de la mort cellulaire.
Dans une étude, des délétions du gène ont été rapportées dans deux cas familiaux de kératocône. Les souris dépourvues de SOD1 ont une perte de masse musculaire accrue liée à l’âge (sarcopénie), un développement précoce de la cataracte, une dégénérescence maculaire, une involution thymique, un carcinome hépatocellulaire et une durée de vie raccourcie. La recherche suggère que l’augmentation des niveaux de SOD1 pourrait être un biomarqueur de la toxicité chronique des métaux lourds chez les femmes ayant des obturations d’amalgames dentaires à long terme.
Sclérose latérale amyotrophique (maladie de Lou Gehrig) Modifier
Des mutations (plus de 150 identifiées à ce jour) de ce gène ont été liées à la sclérose latérale amyotrophique familiale. Cependant, plusieurs éléments de preuve montrent également que la SOD1 de type sauvage, dans des conditions de stress cellulaire, est impliquée dans une fraction significative des cas sporadiques de SLA, qui représentent 90% des patients atteints de SLA.Les mutations les plus fréquentes sont A4V (aux États-Unis) et H46R (Japon). En Islande, seul le SOD1-G93S a été trouvé. Le modèle de souris ALS le plus étudié est le G93A. De rares variantes de transcription ont été rapportées pour ce gène.
Pratiquement toutes les mutations SOD1 responsables de la SLA connues agissent de manière dominante; une seule copie mutante du gène SOD1 suffit pour provoquer la maladie. Le mécanisme moléculaire exact (ou les mécanismes) par lesquels les mutations SOD1 causent la maladie sont inconnus. Il semble s’agir d’une sorte de gain de fonction toxique, car de nombreux mutants SOD1 associés à la maladie (y compris G93A et A4V) conservent une activité enzymatique et les souris knockout Sod1 ne développent pas de SLA (bien qu’elles présentent une forte neuropathie motrice distale dépendante de l’âge).
La SLA est une maladie neurodégénérative caractérisée par une perte sélective des motoneurones provoquant une atrophie musculaire. Le produit d’oxydation de l’ADN 8-OHdG est un marqueur bien établi des dommages oxydatifs de l’ADN. Le 8-OHdG s’accumule dans les mitochondries des motoneurones spinaux des personnes atteintes de SLA. Chez les souris transgéniques de la SLA hébergeant un gène SOD1 mutant, le 8-OHdG s’accumule également dans l’ADN mitochondrial des motoneurones spinaux. Ces résultats suggèrent que les dommages oxydatifs à l’ADN mitochondrial des motoneurones dus à une modification de la SOD1 peuvent être un facteur important de l’étiologie de la SLA.
Mutation A4VMODIFIER
L’A4V (alanine au codon 4 changée en valine) est la mutation causant la SLA la plus fréquente dans la population américaine, environ 50% des patients atteints de SOD1-SLA portant la mutation A4V. Environ 10 % de tous les cas de SLA familiale aux États-Unis sont causés par des mutations hétérozygotes de l’A4V dans la SOD1. La mutation est rarement, voire jamais trouvée en dehors des Amériques.
On a récemment estimé que la mutation A4V s’était produite il y a 540 générations (~ 12 000 ans). L’haplotype entourant la mutation suggère que la mutation A4V est apparue chez les ancêtres asiatiques des Amérindiens, qui ont atteint les Amériques par le détroit de Béring.
Le mutant A4V appartient aux mutants de type WT. Les patients présentant des mutations A4V présentent un âge d’apparition variable, mais une évolution uniformément très rapide de la maladie, avec une survie moyenne après l’apparition de 1,4 an (contre 3 à 5 ans avec d’autres mutations SOD1 dominantes, et dans certains cas tels que H46R, considérablement plus longtemps). Cette survie est considérablement plus courte que la SLA liée à SOD1 non mutante.
Mutation h46rmodiFier
H46R (l’histidine au codon 47 changée en arginine) est la mutation causant la SLA la plus fréquente dans la population japonaise, environ 40% des patients japonais atteints de SOD1-SLA portant cette mutation. H46R provoque une perte profonde de liaison au cuivre dans le site actif de SOD1, et en tant que tel, H46R est inactif enzymatiquement. L’évolution de la maladie de cette mutation est extrêmement longue, le délai typique entre l’apparition et la mort étant de plus de 15 ans. Les modèles murins porteurs de cette mutation ne présentent pas la pathologie classique de vacuolation mitochondriale observée chez les souris ALS G93A et G37R et contrairement aux souris G93A, une carence en la principale enzyme antioxydante mitochondriale, SOD2, n’a aucun effet sur l’évolution de leur maladie.
Mutation g93amodiFier
G93A (glycine 93 transformée en alanine) est une mutation relativement rare, mais a été étudiée très intensément car c’était la première mutation à être modélisée chez la souris. G93A est une mutation pseudo-WT qui laisse l’activité enzymatique intacte. En raison de la disponibilité immédiate de la souris G93A du laboratoire Jackson, de nombreuses études sur les cibles potentielles des médicaments et les mécanismes de toxicité ont été menées dans ce modèle. Au moins un institut de recherche privé (ALS Therapy Development Institute) effectue des dépistages de médicaments à grande échelle exclusivement dans ce modèle murin. On ignore pour le moment si les résultats sont spécifiques à la G93A ou s’ils sont applicables à toutes les SLA causant des mutations de la SOD1. Il a été avancé que certaines caractéristiques pathologiques de la souris G93A sont dues à des artefacts de surexpression, en particulier ceux liés à la vacuolation mitochondriale (la souris G93A couramment utilisée du laboratoire Jackson possède plus de 20 copies du gène SOD1 humain). Au moins une étude a révélé que certaines caractéristiques de la pathologie sont idiosyncratiques à G93A et ne peuvent pas être extrapolées à toutes les mutations responsables de la SLA. D’autres études ont montré que la pathogenèse des modèles G93A et H46R est clairement distincte; certains médicaments et interventions génétiques hautement bénéfiques / préjudiciables dans un modèle ont l’effet inverse ou aucun effet dans l’autre.
Syndrome de downmodiFier
Le syndrome de Down (DS) est causé par une triplication du chromosome 21. On pense que le stress oxydatif est un facteur sous-jacent important dans les pathologies liées à la DS. Le stress oxydatif semble être dû à la triplication et à l’expression accrue du gène SOD1 situé sur le chromosome 21. L’expression accrue de SOD1 entraîne probablement une augmentation de la production de peroxyde d’hydrogène entraînant une augmentation des lésions cellulaires.
Les taux de 8-OHdG dans l’ADN des personnes atteintes de DS, mesurés dans la salive, se sont avérés significativement plus élevés que dans les groupes témoins. Les taux de 8-OHdG ont également augmenté dans les leucocytes des personnes atteintes de DS par rapport aux témoins. Ces résultats suggèrent que des dommages oxydatifs à l’ADN peuvent conduire à certaines des caractéristiques cliniques de la DS.
