La biologie moléculaire moderne a révélé un grand nombre de protéines et de gènes complexes et volumineux qui régulent la fonction corporelle. En revanche, les découvertes des dix dernières années indiquent que les caractéristiques cruciales de la communication neuronale, de la modulation des vaisseaux sanguins et de la réponse immunitaire sont médiées par un produit chimique remarquablement simple, l’oxyde nitrique (NO). Le NO endogène est généré à partir de l’arginine par une famille de trois enzymes distinctes de la NO synthase (NOS) dépendantes de la calmoduline. Les NOS des cellules endothéliales (eNOS) et des neurones (nNos) sont toutes deux des enzymes exprimées de manière constitutive, dont les activités sont stimulées par l’augmentation du calcium intracellulaire. Les fonctions immunitaires du NO sont médiées par un NOS inductible indépendant du calcium (iNOS). L’expression de la protéine iNOS nécessite une activation transcriptionnelle, qui est médiée par des combinaisons spécifiques de cytokines. Les trois NOS utilisent le NADPH comme donneur d’électrons et utilisent cinq cofacteurs enzymatiques pour catalyser une oxydation à cinq électrons de l’arginine en NO avec formation stoechiométrique de citrulline. Les niveaux les plus élevés de NO dans tout le corps se trouvent dans les neurones, où NO fonctionne comme une molécule messagère unique. Dans le système nerveux autonome, AUCUN ne fonctionne comme un neurotransmetteur non adrénergique non cholinergique majeur (NANC). Cette voie NANC joue un rôle particulièrement important dans la production de relaxation du muscle lisse dans la circulation cérébrale et les voies gastro-intestinales, urogénitales et respiratoires. La dérégulation de l’activité NOS dans les nerfs autonomes joue un rôle majeur dans diverses conditions physiopathologiques, notamment la migraine, la sténose hypertrophique du pylore et l’impuissance masculine. Dans le cerveau, AUCUN ne fonctionne comme un neuromodulateur et semble médier les aspects de l’apprentissage et de la mémoire.
Bien que le NO endogène ait été à l’origine apprécié comme médiateur de la relaxation des muscles lisses, le NO joue également un rôle majeur dans le muscle squelettique. Physiologiquement, le NO dérivé des muscles régule la contractilité des muscles squelettiques et l’absorption de glucose induite par l’exercice. nNos se produit au niveau de la membrane plasmique du muscle squelettique, ce qui facilite la diffusion du NO dans le système vasculaire pour réguler la perfusion musculaire. La protéine nNos est présente dans le complexe de dystrophines du muscle squelettique et NO peut donc participer à la physiopathologie de la dystrophie musculaire.
L’absence de signalisation dans les tissus excitables nécessite une administration rapide et contrôlée de NO à des cibles cellulaires spécifiques. Ce contrôle serré de l’ABSENCE de signalisation est largement régulé au niveau de l’absence de biosynthèse. Le contrôle aigu de l’activité des NNO est médié par une régulation enzymatique allostérique, par une modification post-traductionnelle et par un ciblage subcellulaire de l’enzyme. Les niveaux de protéines nNos sont également régulés dynamiquement par des changements dans la transcription des gènes, ce qui permet des changements durables des niveaux de NO tissulaires. Alors que NO fonctionne normalement comme un médiateur neuronal physiologique, une production excessive de NO médie les lésions cérébrales. La suractivation des récepteurs du glutamate associés à l’ischémie cérébrale et à d’autres processus excitotoxiques entraîne une libération massive de NO. En tant que radical libre, le NO est intrinsèquement réactif et médie la toxicité cellulaire en endommageant les enzymes métaboliques critiques et en réagissant avec le superoxyde pour former un oxydant encore plus puissant, la peroxynitrite. Grâce à ces mécanismes, le NO semble jouer un rôle majeur dans la physiopathologie des accidents vasculaires cérébraux, de la maladie de Parkinson, de la maladie de Huntington et de la sclérose latérale amyotrophique.
