Traitement de la toxicité aiguë du Tacrolimus par la phénytoïne chez les greffés d’Organes solides

Résumé

La pharmacocinétique du tacrolimus est influencée par de nombreux facteurs, notamment la variabilité génétique, les infections aiguës, le dysfonctionnement hépatique et les médicaments en interaction, ce qui peut entraîner des concentrations élevées. La prise en charge la plus appropriée de la toxicité aiguë du tacrolimus n’a pas été définie bien qu’il existe des rapports de cas décrivant l’utilisation thérapeutique d’inducteurs enzymatiques pour augmenter le métabolisme du tacrolimus et diminuer les concentrations. Nous rapportons sur l’utilisation de la phénytoïne pour aider à diminuer les concentrations de tacrolimus dans une série de cas de quatre receveurs de transplantation d’organes solides présentant une toxicité aiguë et symptomatique du tacrolimus présentant des concentrations minimales de créatinine sérique, de potassium et de tacrolimus supérieures à 30 ng / mL. Les agents responsables potentiels ont été arrêtés ou temporairement maintenus chez les quatre patients et ont reçu 300 à 400 mg / jour de phénytoïne pendant deux à trois jours. Dans les trois jours suivant le début de la phénytoïne, les quatre patients ont présenté une diminution de la concentration de tacrolimus à moins de 15 ng / mL, un retour à la concentration de créatinine de base ou à proximité de celle-ci et une absence d’effets secondaires liés à la phénytoïne. Par conséquent, la phénytoïne semble être une option de traitement sûre et potentiellement bénéfique chez les patients présentant une toxicité symptomatique du tacrolimus.

1. Introduction

Dans la transplantation d’organes solides, le tacrolimus (FK506) est apparu comme l’épine dorsale de la plupart des schémas immunosuppresseurs. Le tacrolimus exerce ses effets immunosuppresseurs en se liant à la protéine de liaison à l’immunophiline FK506 (FKBP12), formant un complexe qui inhibe la déphosphorylation induite par la calcineurine du facteur de transcription, le facteur nucléaire des lymphocytes T activés (NFAT). Il en résulte une suppression de la transcription de l’interleukine-2 (IL-2) et une inhibition des actions médiées par les lymphocytes T. La surveillance des concentrations de tacrolimus est nécessaire en raison de son indice thérapeutique étroit, afin de maintenir un équilibre entre une sous-immunosuppression et un risque de rejet ultérieur avec une sur-immunosuppression et un risque de toxicités.

Le profil pharmacocinétique du tacrolimus varie considérablement, ce qui entraîne parfois des difficultés à maintenir les concentrations thérapeutiques. Plusieurs facteurs affectent la pharmacocinétique du tacrolimus, notamment l’âge ou le sexe du patient, une insuffisance hépatique et des variances génétiques dans les enzymes du cytochrome P450 (CYP) et/ou l’expression de la glycoprotéine P. Le Tacrolimus est largement métabolisé par l’isoenzyme CYP3A4, la plus abondante des enzymes CYP, constituant environ un tiers des enzymes CYP présentes dans la muqueuse intestinale et le foie. C’est également un substrat du système de transport de la glycoprotéine P (PGP). En tant que substrat de ces systèmes, le tacrolimus est sujet à de nombreuses interactions médicamenteuses. Les inhibiteurs du CYP3A4 / PGP peuvent augmenter les concentrations de tacrolimus, entraînant des concentrations potentiellement toxiques et des effets indésirables graves tels que la neuro- ou la néphrotoxicité, tandis que les inducteurs peuvent diminuer les concentrations de tacrolimus, entraînant une immunosuppression sous-optimale et un risque élevé de rejet.

Il existe peu de données sur la gestion des toxicités aiguës du tacrolimus, bien que l’utilisation d’inducteurs enzymatiques pour améliorer le métabolisme et réduire les concentrations ait été décrite. La phénytoïne est un antiépileptique couramment utilisé et un inducteur enzymatique puissant. Ici, nous rapportons l’utilisation de la phénytoïne pour gérer quatre cas de toxicité aiguë du tacrolimus, eux-mêmes incités par des interactions médicamenteuses, nécessitant une réduction urgente des concentrations de tacrolimus.

2. Patient 1

Un homme blanc de 53 ans a été admis pour une lésion rénale aiguë et une hyperkaliémie 21 mois après une transplantation hépatique pour une hépatite C. Il avait des antécédents médicaux de virus de l’immunodéficience humaine (VIH), d’hépatite C récurrente après greffe (grade 2, stade 2) et d’insuffisance rénale chronique (IRC) de stade 3. Environ 2 semaines avant son admission, il a été converti en ambulatoire à un traitement antirétroviral hautement actif basé sur un inhibiteur de protéase (atazanavir). Il s’est présenté à la clinique avec des nausées, des vomissements, une créatinine sérique (RCs) de 6,3 mg / dL (ligne de base 1.7 mg/dL), du potassium de 6,7 mEq/L et un taux creux de FK > 30 ng/mL. Il a ensuite été admis pour hydratation, traitement de l’hyperkaliémie et surveillance par télémétrie. Malgré l’administration de polystyrène sodique, l’hydratation et la rétention de tacrolimus et de HAART au jour 2 de l’hôpital, la RCs est restée à 6,2 mg / dL, le potassium était de 6 mEq / L et la FK était > 30 ng / mL. En raison de l’ampleur de l’insuffisance rénale, du manque de connaissance du niveau quantitatif précis de FK et de l’imprévisibilité de la clairance du tacrolimus en présence d’utilisation d’atazanavir, la décision a été prise d’initier la phénytoïne comme moyen d’induire le métabolisme du médicament. La phénytoïne a été administrée par voie orale à une dose de 200 mg deux fois par jour. La concentration de FK a diminué à 22,3 ng /mL le lendemain de l’initiation de la phénytoïne, puis à 11,7 ng/mL le lendemain. La phénytoïne a été poursuivie pendant 3 jours et le patient a été libéré 3 jours après son admission avec un RCs de 3,9 mg / dL et un taux de potassium dans la plage normale. Le traitement HAART a été réintroduit à la sortie et lors d’une visite ambulatoire 2 jours plus tard, le tacrolimus a été réintroduit. La RCs est finalement revenue à près de la ligne de base 1 semaine après la sortie et est restée stable depuis.

3. Patiente 2

Une femme afro-américaine de 57 ans avait subi une transplantation cardiaque secondaire à une cardiomyopathie non ischémique, avec une retransplantation secondaire à un rejet hyperaiguë dans les 48 heures. Son évolution postopératoire a été compliquée par le développement d’une infection récurrente de la plaie sternale à candida nécessitant un traitement antibiotique et antifongique à long terme et une application intermittente d’un ACC sur la plaie. Elle a été admise 9 mois après la greffe avec des fièvres, des douleurs thoraciques et des nausées deux semaines après avoir reçu un traitement oral de 400 mg de fluconazole par jour. Il a été déterminé que la patiente prenait une quantité incorrecte de tacrolimus en ambulatoire, car elle a été admise avec un RCs de 7,3 mg / dL (à l’inclusion 1 mg / dL), du potassium de 6,2 mEq / L et un taux de FK creux > 30 ng / mL. Malgré la réduction du fluconazole et la rétention de tacrolimus à l’arrivée, les taux de SCr et de FK sont restés à 7,4 mg / dL et > 30 ng / mL, respectivement, le lendemain. La phénytoïne a donc été initiée à une dose de 200 mg deux fois par jour le lendemain de l’admission et poursuivie pendant 2 jours. Dans les jours suivants, le niveau de FK est passé de > 30 à 22,3, 10,6 et 4,1, tandis que le SCr a diminué à 2,6. Le Tacrolimus a été rétabli 6 jours après l’admission, et la RCs a encore diminué de 10 jours pour revenir à la ligne de base. La fonction rénale est restée stable pendant environ 7 mois après l’admission jusqu’à l’expiration du patient lors d’une admission en raison d’un arrêt cardiaque.

4. Patient 3

Un homme de 70 ans a subi une transplantation cardiaque-rénale combinée en novembre 2010 pour une insuffisance rénale terminale et une insuffisance cardiaque dues à une cardiomyopathie ischémique. Il avait un diagnostic récent de nocardia disséminée et suivait un traitement stable par le sulfaméthoxazole-triméthoprime et la moxifloxacine. Il a présenté un an après la transplantation avec des nausées, de la diarrhée, des vomissements, un RCs de 4,2 mg / dL (référence 0.8 mg/dL), un taux de potassium de 6,1 mEq/L et un taux creux de FK > 30 ng/mL. À l’insu du service de transplantation, le patient avait également récemment commencé à prendre des suppléments de vitamines / à base de plantes, y compris une vitamine multiple à libération prolongée et à haute puissance (Vit-Min 100, NOW Foods, Bloomingdale, IL, USA) ainsi qu’un produit oméga-3 (Super Oméga-3, EPA / DHA avec lignanes de sésame et extrait de fruit d’olive, Prolongation de la vie, Ft. Lauderdale, FL, États-Unis). Le niveau de FK est resté à > 30 ng/mL et le SCr à 4.5 mg / dL le lendemain de l’admission, à quel point la phénytoïne a été administrée par voie orale à une dose de 100 mg trois fois par jour. Après 3 jours de phénytoïne, les taux de SCr et de FK ont chuté à 1,5 mg / dL et 8,6 ng / mL, respectivement. Le Tacrolimus a été initié 5 jours après l’admission et la RCs du patient est revenue à la ligne de base 10 jours après l’admission.

5. Patient 4

Un homme blanc de 58 ans a subi une transplantation rénale de donneur décédé en janvier 2012 pour une maladie rénale terminale secondaire à l’hypertension et au diabète. Il avait également des antécédents d’insuffisance cardiaque diastolique, d’obésité, de fibrillation auriculaire et d’épisode de rejet aigu précoce traité avec de la globuline antithymocytaire. Il a été admis à l’unité de soins intensifs près de 6 mois après la greffe avec des fièvres et un essoufflement progressif. On a constaté par la suite que le patient souffrait d’une pneumonie pseudomonale, ainsi que d’une nocardiose pulmonaire. À l’admission, son RCs était de 3,5 mg / dL (valeur initiale de 2,1 mg / dL). De plus, le potassium était de 6,4 mEq / L et le niveau creux de FK était de 23,7. Le voriconazole empirique a été initié à l’arrivée avant la connaissance des organismes ou du taux de FK et, malgré la présence de tacrolimus, la concentration a augmenté jusqu’à > 30 ng / mL avec persistance d’un dysfonctionnement rénal le lendemain de l’arrivée. De plus, le patient présentait une nouvelle insuffisance hépatique avec une AST / ALT supérieure à 3 fois la limite supérieure de la bilirubine normale et totale de 1,8 mg / dL. Compte tenu des circonstances, la phénytoïne a été commencée à une dose de 200 mg par voie orale deux fois par jour et administrée pendant 3 jours. Après le dernier jour d’administration de phénytoïne, les concentrations de SCr et de FK avaient diminué à 1.8 mg / dL et 6,3 ng / mL, respectivement. Le tacrolimus était inité 6 jours après l’admission, et la RCs s’était améliorée à 1,5–1,7 mg / dL pour le reste de l’admission et jusqu’à nos jours.

6. Discussion

Le profil pharmacocinétique du tacrolimus est bien caractérisé. Le tacrolimus est métabolisé presque entièrement par les enzymes CYP3A présentes dans le foie et la paroi intestinale. L’expression de ces enzymes peut varier considérablement d’un patient à l’autre, ce qui entraîne des différences significatives dans le métabolisme. De plus, un certain nombre d’autres facteurs peuvent entraîner d’autres changements dans le métabolisme et les concentrations de médicaments, notamment l’âge, le sexe, les comorbidités telles que le diabète, l’insuffisance hépatique, l’hépatite C et d’autres infections aiguës, l’alimentation et l’utilisation de médicaments en interaction concomitante. Certains agents, y compris les inhibiteurs de protéase, les agents antifongiques et probablement les suppléments à base de plantes utilisés par nos patients, agissent comme des inhibiteurs du CYP3A, ce qui entraîne une diminution du métabolisme et une augmentation de la biodisponibilité du tacrolimus. Par exemple, l’utilisation concomitante de fluconazole et de tacrolimus a été associée à une diminution des besoins en dose de tacrolimus de 40 à 60%, et des diminutions de dose empiriques ont été suggérées par le fabricant lorsqu’il est utilisé avec d’autres antifongiques azolés. De plus, les besoins en dose de tacrolimus sont diminués de 75 à 99% lorsqu’ils sont administrés avec divers inhibiteurs de protéase. Il a été constaté que divers suppléments à base de plantes interagissent avec le tacrolimus et, en général, il est recommandé aux receveurs de greffe de les éviter. Ces interactions sont expérimentées presque immédiatement après le démarrage de l’agent interagissant, car une inhibition peut se produire dès que l’agent atteint l’enzyme. Lorsqu’un agent inductif enzymatique est utilisé, le début et la durée de l’induction peuvent varier de quelques jours à quelques semaines, car ces facteurs dépendent de la demi-vie du médicament et de l’enzyme CYP induites. Un rapport de 2 patients transplantés cardiaques a démontré la variabilité des concentrations de tacrolimus jusqu’à 10 jours après l’arrêt du traitement par la phénytoïne. D’autres études ont montré que l’activité catabolique des enzymes CYP peut être diminuée pendant l’infection, ce qui entraîne des niveaux élevés de médicaments. Cela suggère que les concentrations élevées de tacrolimus chez nos patients peuvent également être dues en partie à une infection aiguë.

Les symptômes de toxicité aiguë du tacrolimus varient considérablement, allant de l’absence de symptômes cliniques à une insuffisance rénale sévère ou à une neurotoxicité. Le plus souvent, les symptômes sont légers et comprennent des nausées, des maux de tête, de légers tremblements des mains, une élévation des enzymes hépatiques, des troubles électrolytiques et une légère augmentation de la RCs. Aucune recommandation de traitement n’existe pour la toxicité du tacrolimus, car l’hémodialyse et l’échange plasmatique sont inefficaces et d’autres modalités telles que le lavage gastrique et le charbon actif ne sont que peu efficaces et doivent être administrées tôt après l’administration. Dans certains rapports, des inducteurs du CYP3A4, la phénytoïne et le phénobarbital, ont été utilisés en cas de surdosage aigu pour augmenter la clairance et faciliter l’abaissement de la concentration de tacrolimus. Ces agents ont également l’avantage supplémentaire de prévenir les crises, car les toxicités neurologiques, y compris les crises et le coma, sont bien documentées avec le tacrolimus. Bien que la rifampine soit un autre inducteur puissant du CYP3A4 connu pour diminuer les concentrations de tacrolimus, nous avons choisi d’utiliser la phénytoïne pour ses propriétés antiépileptiques.

Chez nos patients, les symptômes étaient sévères avec une élévation de la RCs de 67 à 630% de la valeur initiale et des taux de potassium supérieurs à 6 mEq /L (voir tableau 1). En raison des incertitudes sur le métabolisme et le taux de clairance du tacrolimus dans ces circonstances et du degré sévère de lésion rénale observé, nous avons choisi d’administrer de la phénytoïne à nos quatre patients. La phénytoïne a été choisie car elle est métabolisée hépatiquement et bien tolérée à des doses typiques de 300 à 400 mg / jour, les principaux effets secondaires étant liés au tractus gastro-intestinal. Il existe d’autres effets secondaires courants que nous ne nous attendions pas à rencontrer car ils sont généralement liés à la dose, tels que les effets sédatifs sur le système nerveux central, ou surviennent avec un traitement à long terme, tel qu’une hyperplasie gingivale. Cette interaction a été utilisée en thérapeutique chez nos patients avec une diminution réussie des taux de tacrolimus à moins de 15 ng / mL avec 3 jours de phénytoïne, un retour de la fonction rénale à ou à proximité de la ligne de base chez les quatre patients et une absence d’effets secondaires (voir Tableau 2 et figure 1).

(a) Patient 1

(b) Patient 2

(c) Patient 3

(d) Patient 4

(a) Patient 1
(b) Patient 2
(c) Patient 3
(d) Patient 4

Figure 1

Niveaux moyens de créatinine et de FK. Le jour 0 représente le premier jour d’administration de phénytoïne.

Notre série de cas a certaines limites. Premièrement, comme notre laboratoire ne rapporte pas de concentrations spécifiques de tacrolimus supérieures à 30 ng / mL, la concentration maximale réelle de tacrolimus n’était pas accessible, ce qui rend difficile l’évaluation des niveaux sériels et la description du taux d’élimination. De plus, notre série de cas ne comprenait pas de groupe de comparaison pouvant être utilisé pour évaluer la différence dans l’élimination du tacrolimus et l’effet réel de la phénytoïne sur la clairance du tacrolimus. Il est important de souligner que la phénytoïne par voie orale a été utilisée, plutôt que la phénytoïne par voie intraveineuse, car notre objectif était également d’induire les enzymes du CYP3A dans le tractus gastro-intestinal ainsi que dans le foie, ce qui entraînait une augmentation supplémentaire de l’élimination du tacrolimus. La phénytoïne IV a également été associée à plus d’effets secondaires que la formulation orale, en particulier une hypotension pendant l’administration et des réactions au site d’injection.

En conclusion, l’administration à court terme de l’inducteur enzymatique phénytoïne a facilité l’inversion des concentrations élevées de tacrolimus et une insuffisance rénale sévère chez quatre greffés d’organes. Sur la base de ces résultats, la phénytoïne semble être un traitement potentiel dans les cas graves de toxicité du tacrolimus.

Conflit d’intérêts

Aucun des auteurs n’a de conflit d’intérêts ou de relations financières à divulguer.