Mécanismes de résistance au traitement dans la LLC
Les défauts des capteurs de dommages à l’ADN, en particulier dans les voies ataxia telengiectasia mutated (ATM) / TP53, confèrent une résistance aux agents chimiothérapeutiques standard utilisés dans la LLC qui infligent des dommages à l’ADN et induisent par conséquent une apoptose. Ainsi, l’intégrité des composants de la voie de réponse aux dommages de l’ADN est d’une grande importance pour le succès de ces thérapies.
Suppresseur de tumeur TP53
La délétion de 17p est le facteur pronostique défavorable indépendant le plus fort pour la survie et est associée à la survie médiane sans traitement la plus courte chez les patients atteints de LLC. Cette délétion implique la perte du gène suppresseur de tumeur TP53 et se retrouve dans 5 à 7% des cas de LLC à un stade précoce, alors qu’elle est présente chez 25 à 40% des patients atteints d’une maladie réfractaire avancée. De plus, la présence de mutations TP53, pas toujours trouvées avec la délétion 17p, est également d’une grande pertinence. L’incidence des mutations de la TP53 chez les patients non traités est d’environ 10% des cas, alors que des pourcentages plus élevés sont observés chez les patients atteints de LLC réfractaires à la fludarabine. Plusieurs études récentes ont montré que, même si les mutations de TP53 sont fréquemment associées à une délétion de 17p, il existe un faible pourcentage de patients présentant des mutations monoalléliques de TP53 sans délétions de 17p dont le pronostic est comparable à ceux avec des délétions de 17p.
La perte de fonction de p53 lorsque seules des mutations sont présentes peut s’expliquer par différents mécanismes tels que la disomie uniparentale, qui conduirait à la duplication de l’allèle muté. De plus, des mutations TP53 à effet négatif dominant peuvent exister en présence d’un allèle de type sauvage restant. Il est important de noter qu’il reste à exclure si divers types de mutations ont des implications pronostiques différentes. Enfin, la fonction p53 pourrait être perdue par méthylation aberrante de son promoteur, comme cela a été observé dans certains néoplasmes solides.
Gène ATM
Le gène ATM est un autre composant clé de la voie de réponse aux dommages de l’ADN. Ce gène, situé au chromosome 11q, active p53 par phosphorylation lors d’une lésion de l’ADN. La délétion de 11q se retrouve chez 10 à 20% des patients atteints de LLC et confère un résultat clinique altéré. De plus, les patients présentant des mutations concomitantes de l’ATM dans l’allèle restant auraient un pronostic pire. En ce sens, Austen et al. a constaté que, dans une cohorte de 72 patients avec délétion au 11q, le deuxième allèle de l’ATM a été muté chez 36% des patients et que ces patients avaient un taux de survie inférieur à ceux conservant un allèle de type sauvage de l’ATM. Fait important, ils ont également observé que seuls les cas avec délétion de 11q avec un deuxième allèle ATM mutant présentaient une réponse dysfonctionnelle aux dommages à l’ADN. Il est pertinent de noter que plus de 60 % des cas de cette cohorte ne présentaient aucune mutation ATM dans l’allèle restant; par conséquent, des voies supplémentaires (p. ex., gènes impliqués dans le cycle cellulaire et l’apoptose) conduisant à une mauvaise évolution clinique sont probablement déréglementés chez les patients présentant une délétion 11q.
Même si la majorité des patients présentant des altérations de la TP53 ou de l’ATM sont réfractaires à la fludarabine, il existe une proportion significative de patients résistants à la fludarabine mais ne présentant aucun défaut intrinsèque dans ces deux gènes. L’étude de patients réfractaires à la fludarabine dans l’essai CLL2H a révélé que plus de la moitié de ces cas ne pouvaient pas s’expliquer par ces défauts. En plus de p53 et de l’ATM, d’autres composants moléculaires impliqués dans la machinerie de réponse aux dommages de l’ADN doivent également être pris en compte, tels que les molécules impliquées dans la régulation de p53 (MDM2) ou de ses cibles (telles que p21 ou la famille miRNA34). Fait intéressant, de faibles niveaux de miR-34a ont été trouvés chez des patients réfractaires à la fludarabine, également sans délétion 17p. D’autres mécanismes, tels qu’une voie de réparation de l’ADN déréglementée, non homologue, en fin de jonction, ont également été suggérés comme mécanisme de résistance aux agents chimiothérapeutiques dans la LLC. Par conséquent, il est d’une grande importance d’étudier les mécanismes de résistance au traitement dans la LLC afin d’identifier les cas qui montreront une mauvaise réponse aux traitements habituels et de promouvoir de nouveaux traitements spécifiques pour ces patients.
Options de traitement chez les patients présentant une réponse altérée aux dommages de l’ADN
Le très mauvais pronostic associé à des altérations des mécanismes de réponse aux dommages de l’ADN met en évidence la nécessité d’utiliser des agents thérapeutiques pouvant agir indépendamment de cette voie. Ces médicaments comprennent des anticorps monoclonaux tels que l’alemtuzumab (anti-CD52), des inhibiteurs de la kinase cycline-dépénente (CDK) tels que le flavopiridol et des stéroïdes. De plus, étant donné le mauvais résultat de ces patients, ils peuvent être candidats à une transplantation précoce de cellules souches allogéniques.
L’Alemtuzumab, un anticorps monoclonal anti-CD52 humanisé, s’est avéré efficace chez les patients présentant une délétion 17p et des mutations TP53. Son mécanisme d’action est basé sur la cytotoxicité médiée par le complément et la cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps. Dans un récent essai clinique de phase II utilisant l’alemtuzumab sous-cutané, aucune différence de réponse n’a été trouvée en fonction de la délétion 17p, de la délétion 11q ou des mutations TP53.
Le flavopiridol est un inhibiteur de CDK qui a démontré une activité in vitro dans les cellules de la LLC, indépendamment de la voie p53. Les effets prometteurs observés chez des patients atteints de LLC cytogénétique à haut risque inclus dans une étude de phase I ont favorisé un essai de phase II impliquant 64 patients fortement prétraités atteints de LLC; le ROR était de 53%, dont un ROR de 57% chez les patients avec une délétion 17p et de 50% chez les patients avec une délétion an11q. Un autre inhibiteur de CDK, la R-roscovitine (CYC202), a également démontré une cytotoxicité in vitro dans les cellules de la LLC, indépendamment du statut ATM ou TP53.
Enfin, la méthylprednisolone à forte dose a démontré son efficacité chez les patients présentant une réponse p53 altérée. Des combinaisons de méthylprednisolone à forte dose avec des anticorps monoclonaux, tels que l’alemtuzumab ou le rituximab, sont actuellement à l’étude.
Bien que ces traitements aient démontré un certain degré d’efficacité dans ce sous-groupe de patients, les réponses ont généralement une courte durée et l’OS médian de ces patients reste médiocre. Ainsi, de nouvelles approches thérapeutiques sont urgentes pour ce sous-ensemble de patients. Pendant ce temps, les patients qui présentent une réfractarité aux nouvelles combinaisons d’immunochimiothérapie ou des aberrations génétiques de mauvais pronostic devraient être envisagés pour des traitements plus intensifs, en particulier la transplantation de cellules souches allogéniques.
Signaux de survie du Microenvironnement
Outre les facteurs intrinsèques, l’influence du microenvironnement peut également être impliquée dans le maintien de la population leucémique. Bien que les traitements actuels obtiennent un nombre élevé de réponses, les patients continuent de rechuter de leur maladie. Très probablement, le microenvironnement protecteur de certaines régions anatomiques, en particulier les ganglions lymphatiques et la moelle osseuse, soutient le clone malin et est la source de la rechute. À cet égard, plusieurs signaux provenant de cellules non leucémiques (p.ex., cellules dendritiques folliculaires, cellules stromales de la moelle osseuse, cellules endothéliales productrices d’IL-6, cellules infirmières productrices de facteurs dérivés de cellules stromales et cellules T CD40 exprimant le ligand CD4+) ont été trouvées pour fournir des signaux de survie aux cellules de la LLC. Par conséquent, ce microenvironnement favorable pourrait jouer un rôle important dans le sauvetage des cellules de la LLC de l’apoptose, favorisant la résistance aux agents chimiothérapeutiques. De nouveaux traitements dirigés non seulement vers les cellules leucémiques mais aussi pour inhiber les interactions avec les cellules non leucémiques sont des stratégies thérapeutiques prometteuses.
