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Image des Drs Miriam Stoeber et Damien Jullié
Une nouvelle découverte montre que les opioïdes utilisés pour traiter la douleur, tels que la morphine et l’oxycodone, produisent leurs effets en se liant aux récepteurs à l’intérieur des neurones, contrairement à la sagesse conventionnelle selon laquelle ils n’agissaient que sur les mêmes récepteurs de surface que les opioïdes endogènes, produits naturellement dans le cerveau. Cependant, lorsque des chercheurs financés par le National Institute on Drug Abuse (NIDA) ont utilisé une nouvelle sonde moléculaire pour tester cette hypothèse commune, ils ont découvert que les opioïdes utilisés à des fins médicales se lient également à des récepteurs qui ne sont pas une cible pour les opioïdes naturels. Le NIDA fait partie des Instituts nationaux de la Santé.
Cette différence entre la façon dont les opioïdes utilisés à des fins médicales et de fabrication naturelle interagissent avec les cellules nerveuses peut aider à orienter la conception d’analgésiques qui ne produisent pas de dépendance ou d’autres effets indésirables produits par la morphine et d’autres médicaments opioïdes.
« Cette étude novatrice a mis au jour d’importantes distinctions entre les opioïdes que notre cerveau fabrique naturellement et les opioïdes thérapeutiques qui peuvent être mal utilisés », a déclaré la directrice du NIDA, Nora D. Volkow, MD. « Cette information peut être extraite pour mieux comprendre les actions indésirables potentielles des opioïdes prescrits médicalement et comment manipuler le système endogène pour obtenir des résultats thérapeutiques optimaux sans les effets secondaires malsains de la tolérance, de la dépendance ou de la dépendance. »
Les opioïdes naturels et les opioïdes utilisés médicalement se lient au récepteur mu-opioïde, un membre d’une famille répandue de protéines connues sous le nom de récepteurs couplés aux protéines G (RCPG). Les progrès récents dans la compréhension de la structure tridimensionnelle des RCPG ont permis aux chercheurs de créer un nouveau type de biocapteur d’anticorps, appelé nanobody, qui génère un signal fluorescent lorsqu’un RCPG est activé. Cela permet aux scientifiques de suivre les produits chimiques lorsqu’ils se déplacent dans les cellules et répondent aux stimuli.
En utilisant ce nanobody, les chercheurs ont d’abord montré que lorsqu’un opioïde d’origine naturelle se lie au récepteur mu et l’active à la surface d’un neurone, les molécules réceptrices pénètrent dans la cellule à l’intérieur de ce que l’on appelle un endosome. Là, le récepteur mu reste activé pendant plusieurs minutes, ce qui était lui-même une nouvelle découverte, car on pensait que le récepteur opioïde n’était activé qu’à la surface des cellules nerveuses. Les protéines qui interagissent avec les récepteurs à la surface de la cellule contrôlent toutes sortes de processus biologiques et fournissent des cibles pour une intervention thérapeutique.
Avec les médicaments opioïdes, cependant, les chercheurs ont fait deux découvertes supplémentaires. Premièrement, il existe de grandes différences entre une gamme de médicaments opioïdes cliniquement pertinents quant à la force avec laquelle ils induisent l’activation des récepteurs dans les endosomes. Deuxièmement, les médicaments opioïdes induisent de manière unique une signalisation nanobody rapide, en quelques dizaines de secondes, dans une structure cellulaire interne connue sous le nom d’appareil de Golgi dans le corps principal du neurone. Une étude plus approfondie a montré que les opioïdes thérapeutiques activent également de manière unique les récepteurs mu-opioïdes dans des structures apparentées, appelées avant-postes de Golgi, dans les longues structures ramifiées des neurones.
Sur la base de ces résultats, les chercheurs émettent l’hypothèse que les opioïdes actuellement utilisés à des fins médicales déforment la séquence temporelle et spatiale normale de l’activation et de la signalisation des récepteurs mu-opioïdes. Cette distorsion peut fournir le lien mécaniste qui explique les effets secondaires indésirables des médicaments opioïdes suggère de nouvelles pistes pour concevoir des agents qui ne produisent pas de dépendance ou d’autres effets indésirables associés à ces médicaments.
« Ce nouveau biocapteur nous ouvre les yeux sur un niveau de diversité et de spécificité jusque-là inconnu dans les actions cellulaires des opioïdes », a déclaré le Dr Miriam Stoeber, premier auteur de l’étude. Dr. Mark von Zastrow, auteur principal de l’étude, a ajouté: « Nous avons été surpris de voir que des médicaments tels que la morphine activent les récepteurs opioïdes à un endroit où les opioïdes naturels ne le font pas. »
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