Liaison au ligandmodifier
Articles principaux: Famille bêta des facteurs de croissance transformants et famille des récepteurs TGF-bêta
La superfamille bêta du TGF comprend: Protéines morphogénétiques osseuses (BMP), Facteurs de croissance et de différenciation (GDF), Hormone Anti-müllérienne (AMH), Activine, Nodale et TGFß. La signalisation commence par la liaison d’un ligand de superfamille bêta du TGF à un récepteur bêta du TGF de type II. Le récepteur de type II est une kinase du récepteur sérine / thréonine, qui catalyse la phosphorylation du récepteur de type I. Chaque classe de ligand se lie à un récepteur spécifique de type II. Chez les mammifères, il existe sept récepteurs de type I connus et cinq récepteurs de type II.
Il existe trois activines: l’activine A, l’Activine B et l’Activine AB. Les activines sont impliquées dans l’embryogenèse et l’ostéogenèse. Ils régulent également de nombreuses hormones, y compris les hormones hypophysaires, gonadiques et hypothalamiques ainsi que l’insuline. Ce sont également des facteurs de survie des cellules nerveuses.
Les BMP se lient au récepteur de protéine morphogénétique osseuse de type 2 (BMPR2). Ils sont impliqués dans une multitude de fonctions cellulaires, y compris l’ostéogenèse, la différenciation cellulaire, la spécification de l’axe antérieur / postérieur, la croissance et l’homéostasie.
La famille bêta du TGF comprend : TGFß1, TGFß2, TGFß3. Comme les PGB, les bêtas du TGF sont impliqués dans l’embryogenèse et la différenciation cellulaire, mais ils sont également impliqués dans l’apoptose, ainsi que dans d’autres fonctions. Ils se lient au récepteur TGF-bêta de type 2 (TGFBR2).
Se lie nodalement au récepteur de l’activine A, type IIB ACVR2B. Il peut alors soit former un complexe récepteur avec le récepteur de l’activine A, de type IB (ACVR1B), soit avec le récepteur de l’activine A, de type IC (ACVR1C).
Lorsque la liaison récepteur-ligand se produit par action locale, celle-ci est classée comme signalisation paracrine.
Recrutement et Phosphorylation des récepteurs
Article principal: Famille de récepteurs TGF-bêta § Type I
Le ligand bêta du TGF se lie à un dimère de récepteur de type II, qui recrute un dimère de récepteur de type I formant un complexe hétéro-tétramérique avec le ligand. Ces récepteurs sont des récepteurs sérine/thréonine kinase. Ils ont un domaine extracellulaire riche en cystéine, un domaine transmembranaire et un domaine riche en sérine/thréonine cytoplasmique. Le domaine GS du récepteur de type I est constitué d’une série d’une trentaine de répétitions sérine-glycine. La liaison d’un ligand de la famille bêta du TGF provoque la rotation des récepteurs de sorte que leurs domaines kinases cytoplasmiques sont disposés dans une orientation catalytiquement favorable. Le récepteur de type II phosphoryle les résidus de sérine du récepteur de type I, ce qui active la protéine.
Phosphorylation de SMADMODIFIER
Il existe cinq SMAD régulés par les récepteurs: SMAD1, SMAD2, SMAD3, SMAD5 et SMAD9 (parfois appelé SMAD8). Il existe essentiellement deux voies intracellulaires impliquant ces R-SMAD. Les bêta-TGF, les Activines, les Nodaux et certains GDF sont médiés par SMAD2 et SMAD3, tandis que les BMP, l’AMH et quelques GDF sont médiés par SMAD1, SMAD5 et SMAD9. La liaison du R-SMAD au récepteur de type I est médiée par un domaine FYVE à double doigt de zinc contenant une protéine. Deux de ces protéines qui médient la voie bêta du TGF comprennent SARA (l’ancre SMAD pour l’activation des récepteurs) et HGS (substrat tyrosine kinase régulé par le facteur de croissance des hépatocytes).
Le SARA est présent dans un endosome précoce qui, par endocytose médiée par la clathrine, intériorise le complexe récepteur. SARA recrute un R-SMAD. Le SARA permet la liaison du R-SMAD à la région L45 du récepteur de type I. SARA oriente le R-SMAD de telle sorte que le résidu de sérine sur son extrémité C fait face à la région catalytique du récepteur de type I. Le récepteur de type I phosphoryle le résidu sérine du R-SMAD. La phosphorylation induit un changement conformationnel dans le domaine MH2 du R-SMAD et sa dissociation ultérieure du complexe récepteur et du SARA.
Liaison cosmadedit
Le RSMAD phosphorylé a une forte affinité pour un coSMAD (par exemple SMAD4) et forme un complexe avec un. Le groupe phosphate n’agit pas comme un site d’amarrage pour coSMAD, mais plutôt la phosphorylation ouvre un étirement des acides aminés permettant l’interaction.
TranscriptionEdit
Le complexe RSMAD/coSMAD phosphorylé pénètre dans le noyau où il se lie aux promoteurs/ cofacteurs de transcription et provoque la transcription de l’ADN.
Les protéines morphogénétiques osseuses provoquent la transcription des ARNM impliqués dans l’ostéogenèse, la neurogenèse et la spécification du mésoderme ventral.
Les bêtas du TGF provoquent la transcription des ARNM impliqués dans l’apoptose, la néogenèse de la matrice extracellulaire et l’immunosuppression. Il est également impliqué dans l’arrestation de G1 dans le cycle cellulaire.
L’activine provoque la transcription des ARNM impliqués dans la croissance des gonades, la différenciation des embryons et la formation du placenta.
Nodal provoque la transcription des ARNM impliqués dans la spécification des axes gauche et droit, l’induction du mésoderme et de l’endoderme.
