a kezeléssel szembeni rezisztencia mechanizmusai CLL-ben
a DNS-károsodásérzékelők hibái, különösen a Ataxia telengiectasia mutált (ATM)/TP53 utak, rezisztenciát biztosítanak a CLL-ben alkalmazott standard kemoterápiás szerekkel szemben, amelyek DNS-károsodást okoznak, következésképpen apoptózist indukálnak. Így a DNS károsodási válaszút komponenseinek integritása nagy jelentőséggel bír ezen terápiák sikere szempontjából.
TP53 tumorszuppresszor
a 17p deléciója a legerősebb független kedvezőtlen prognosztikai tényező a túléléshez, és a legrövidebb medián kezelés nélküli túléléshez kapcsolódik CLL-ben szenvedő betegeknél. Ez a deléció magában foglalja a TP53 tumor szuppresszor gén elvesztését, és a CLL esetek 5-7% – ában megtalálható a korai stádiumban, míg az előrehaladott refrakter betegségben szenvedő betegek 25-40% – ában van jelen. Ezenkívül a TP53 mutációk jelenléte, amelyek nem mindig találhatók meg a 17p delécióval együtt, szintén nagy jelentőséggel bír. A TP53 mutációk előfordulási gyakorisága kezeletlen betegeknél az esetek körülbelül 10% – a, míg magasabb százalékok találhatók a FLUDARABINRA refrakter CLL-ben szenvedő betegeknél. Számos újabb tanulmány kimutatta, hogy annak ellenére, hogy a TP53 mutációkat gyakran társítják a 17p delécióval, a TP53 monoallelikus mutációival rendelkező betegek kis százaléka van 17P deléciók nélkül, amelyek prognózisa összehasonlítható a 17p delécióval rendelkezőkkel.
a p53 funkcióvesztése, ha csak mutációk vannak jelen, különböző mechanizmusokkal, például uniparentális diszómiával magyarázható, ami a mutált allél megkettőzéséhez vezetne. Ezenkívül domináns negatív hatású TP53 mutációk létezhetnek egy fennmaradó vad típusú allél jelenlétében. Fontos, hogy továbbra is ki kell zárni, hogy a különböző típusú mutációknak eltérő prognosztikai következményei vannak-e. Végül a p53 funkció elveszhet a promoter aberráns metilezésével, amint azt néhány szilárd neoplazmában megfigyelték.
ATM gén
az ATM gén a DNS-károsodás válaszútjának másik kulcsfontosságú összetevője. Ez a gén, amely a 11Q kromoszómán helyezkedik el, aktiválja a p53-at foszforilezéssel DNS-károsodás esetén. A 11Q deléciója a CLL-ben szenvedő betegek 10-20% – ánál fordul elő, és a klinikai kimenetel károsodását eredményezi. Ezenkívül azok a betegek, akiknél a fennmaradó allélban az ATM egyidejű mutációi vannak, rosszabb prognózissal rendelkeznek. Ebben az értelemben Austen et al. megállapította, hogy egy 72, 11Q delécióval rendelkező betegből álló kohorszban az ATM második allélja a betegek 36%-ában mutálódott, és hogy ezeknek a betegeknek alacsonyabb a túlélési aránya, mint azoknak, akik megőrzik az ATM vad típusú allélját. Fontos, hogy azt is megfigyelték, hogy csak azok az esetek, amikor a 11Q deléciója egy második mutáns ATM allél mellett diszfunkcionális választ mutatott a DNS károsodására. Fontos megjegyezni, hogy az ebből a kohorszból származó esetek több mint 60% – ában nem volt ATM mutáció a fennmaradó allélban; ezért további utak (pl. a rossz klinikai lefolyáshoz vezető gének valószínűleg dereguláltak a 11Q delécióval rendelkező betegeknél.
annak ellenére, hogy a TP53 vagy ATM változásokkal rendelkező betegek többsége refrakter a fludarabinra, jelentős a fludarabinnal szemben rezisztens betegek aránya, de nincs belső hibája ebben a két génben. A CLL2H vizsgálatban a fludarabinra refrakter betegek vizsgálata azt mutatta, hogy ezen esetek több mint fele nem magyarázható ezekkel a hibákkal. A p53-hoz és az ATM-hez való hozzáadáskor figyelembe kell venni a DNS-károsodásra reagáló gépezetben részt vevő egyéb molekuláris komponenseket is, például a p53 (MDM2) vagy a célpontok szabályozásában részt vevő molekulákat (például a P21 vagy a miRNA34 család). Érdekes módon a Mir-34A alacsony szintjét találták fludarabin-refrakter betegeknél, szintén 17P deléció nélkül. Más mechanizmusokat, például egy deregulált, nem homológ, végcsatlakozó DNS-javítási utat is javasoltak a kemoterápiás szerekkel szembeni rezisztencia mechanizmusaként a CLL-ben. Ezért nagyon fontos a kezeléssel szembeni rezisztencia mechanizmusainak vizsgálata a CLL-ben annak érdekében, hogy azonosítsák azokat az eseteket, amelyek gyenge választ mutatnak a szokásos kezelésekre, valamint elősegítik az új specifikus kezeléseket ezeknek a betegeknek.
kezelési lehetőségek károsodott DNS-károsodási válaszban szenvedő betegeknél
a DNS-károsodás-válasz mechanizmusok megváltozásával járó nagyon rossz prognózis kiemeli a terápiás szerek használatának szükségességét, amelyek ettől függetlenül működhetnek útvonal. Ezek a gyógyszerek közé tartoznak a monoklonális antitestek, például az alemtuzumab (anti-CD52), a ciklin-depenent kináz (CDK) inhibitorok, például a flavopiridol és a szteroidok. Továbbá, tekintettel ezeknek a betegeknek a gyenge kimenetelére, korai allogén őssejt-transzplantáció jelöltjei lehetnek.
az Alemtuzumab, egy humanizált anti-CD52 monoklonális antitest, hatékonynak bizonyult 17p delécióval és TP53 mutációval rendelkező betegeknél. Hatásmechanizmusa KOMPLEMENT-mediált citotoxicitáson és antitest-függő, sejt-mediált citotoxicitáson alapul. Egy nemrégiben végzett fázis II klinikai vizsgálatban subcutan alemtuzumabbal nem találtak különbséget a válaszban a 17p deléció, a 11Q deléció vagy a TP53 mutációk szerint.
a Flavopiridol egy CDK inhibitor, amely in vitro aktivitást mutatott a CLL sejtekben, függetlenül a p53 útvonaltól. Az I. fázisú vizsgálatba bevont, magas kockázatú citogenetikai CLL-ben szenvedő betegeknél megfigyelt ígéretes hatások elősegítették a II. fázisú vizsgálatot, amelybe 64, erősen előkezelt CLL-ben szenvedő beteget vontak be; az ORR 53% volt, beleértve az ORR 57% – ot a 17p delécióval rendelkező betegek, és 50% – ot az an11q delécióval rendelkező betegek körében. Egy másik CDK-gátló, az R-roscovitine (CYC202) szintén in vitro citotoxicitást mutatott a CLL-sejtekben, függetlenül az ATM vagy a TP53 státusztól.
végül a nagy dózisú metilprednizolon hatásosságot mutatott károsodott p53 válasz esetén. A nagy dózisú metilprednizolon monoklonális antitestekkel, például alemtuzumabbal vagy rituximabbal történő kombinációit jelenleg vizsgálják.
bár ezek a kezelések bizonyos fokú hatékonyságot mutattak a betegek ezen alcsoportjában, a válaszok általában rövid ideig tartanak, és ezeknek a betegeknek a medián OS-je továbbra is gyenge. Így sürgősen új terápiás megközelítésekre van szükség a betegek ezen részhalmazához. Eközben azok a betegek, akik refrakteritást mutatnak az újabb immunokemoterápiás kombinációkkal szemben, vagy rossz prognózisú genetikai rendellenességeket kell figyelembe venni az intenzívebb kezeléseknél, különösen az allogén őssejt-transzplantációnál.
túlélési jelek a Mikrokörnyezetből
a belső tényezőkön kívül a mikrokörnyezet hatása is szerepet játszhat a leukémiás populáció fenntartásában. Bár a jelenlegi kezelések nagy számú választ érnek el, a betegek továbbra is visszatérnek betegségükből. Valószínűleg bizonyos anatómiai régiók, különösen a nyirokcsomók és a csontvelő védő mikrokörnyezete fenntartja a rosszindulatú klónt, és a visszaesés forrása. Ebben a tekintetben számos jel nemleukémiás sejtekből (pl., follikuláris dendritikus sejtek, csontvelő stromális sejtek, IL-6-termelő endothel sejtek, stromális sejtből származó faktort termelő nővér-szerű sejtek és CD40 ligandumot expresszáló CD4+ T sejtek) túlélési jeleket szolgáltatnak a CLL-sejteknek. Ezért ez a kedvező mikrokörnyezet fontos szerepet játszhat a CLL-sejtek megmentésében az apoptózistól, elősegítve a kemoterápiás szerekkel szembeni rezisztenciát. Az új kezelések nemcsak a leukémiás sejtekre irányulnak, hanem a nemleukémiás sejtekkel való kölcsönhatások gátlására is ígéretes terápiás stratégiák.
