A Pemphigoid Gestationis kezelése

a legtöbb beteg (61%) a kezelést követő 1-2 hónapon belül tünetmentes volt.3 egy 15 betegből álló brit vizsgálatban nyolc nőt kezeltek szisztémás kortikoszteroidokkal a prednizolon 30-40 mg/nap kezdő dózisaiban.
a többi nőt erős lokális kortikoszteroidokkal kezelték. Két betegnek további immunszuppresszív terápiára volt szüksége az ellenszenves betegség miatt.6

elsővonalbeli kezelés

lokális kortikoszteroidok

enyhe és lokalizált, hólyagosodás előtti PG esetén a középsúlyos-erős lokális kortikoszteroidok, kiegészítő orális antihisztaminokkal vagy anélkül, megfelelőek és elsővonalbeli terápia a törzs és a végtagok számára. Ha az arc és az intertriginous területek érintettek, enyhe helyi szteroidok ajánlottak.4-7 a terhes nőknél a helyi kortikoszteroidok biztonságosságának szisztematikus áttekintése nem talált szignifikáns összefüggést veleszületett rendellenességekkel, például orofacialis hasadékokkal vagy rendellenességekkel, koraszüléssel vagy halvaszületéssel, de arra a következtetésre jutott, hogy úgy tűnik, hogy nagyon erős lokális kortikoszteroidok társulnak alacsony születési súly.

szisztémás kortikoszteroidok

az orális kortikoszteroidok továbbra is a kezelés alappillérei a PG súlyos eseteiben. Az orális glükokortikoidokkal történő terápiát 0 dózisban kezdik meg.5 mg/kg/nap (vagy kevesebb), amíg a betegség aktivitásának ellenőrzése el nem éri, majd ezt követően a feloldódásig elvékonyodik. A fenntartó dózis a betegség súlyosságától függ, és a minimális hatásos dózisokat kell alkalmazni a mellékhatások kockázatának csökkentésére mind az anya, mind a magzat számára. A szülés utáni fellángolás esetén az adagot ennek megfelelően kell növelni. Az anya olyan mellékhatásokat tapasztalhat, amelyek a kortikoszteroidok hosszú távú alkalmazása miatt fordulnak elő, mint például a Cushing-szindróma, az osteoporosis, a gyenge sebgyógyulás, a striák kialakulása, a gyermekágyi és posztoperatív fertőzések fokozott hajlama, valamint a terhesség-specifikus megbetegedések súlyosbodása, mint például a magas vérnyomás, a terhességi cukorbetegség, a pre-eclampsia és az eclampsia.13,14 a PG-ben szenvedő beteg esettanulmánya arról számolt be, hogy a terhességi cukorbetegség egy hét nagy dózisú prednizolon után fordulhat elő.15

az anyára gyakorolt hatásokon kívül a szisztémás kortikoszteroidok alkalmazása potenciális kockázatokat is okozhat a magzatra. Az autoimmun hólyagképződési rendellenességekkel és a szisztémás kortikoszteroidok alkalmazásával kapcsolatos vizsgálatok kimutatták, hogy a prednizon prenatális expozíciója intrauterin növekedési retardációt, a membránok idő előtti szakadását vagy koraszülést eredményezhet.14 kisebb vizsgálatokban az orofacialis hasadékok fokozott kockázatáról számoltak be, de ez nem volt összhangban a nagyobb vizsgálatok eredményeivel.16,17 egy 39 PG-ben szenvedő nő vizsgálata 22 normál kontrollhoz képest azt mutatta, hogy a szisztémás kortikoszteroid kezelés nem befolyásolja lényegesen a terhesség kimenetelét, indokolva annak alkalmazását PG-ben szenvedő terhes nőknél.18

a prednizon transzmissziója az anyatejben kevesebb, mint az anya által bevitt dózis 0,1% – a, ami általában kevesebb, mint a csecsemők endogén kortizoltermelésének 10,0% – a.19 úgy tűnik, hogy ezek a kis vagy közepes mennyiségű kortikoszteroidok nem gyakorolnak káros hatást a fejlődő csecsemőre; az adag beadása után 3-4 órával történő ápolás azonban ajánlott, mivel a koncentráció csúcsa a bevétel után 2 órával jelentkezik.20, 21

másodvonalbeli kezelés

intravénás immunglobulin

az IVIG-t gyakran adják a kortikoszteroidok és más immunszuppresszánsok már meglévő kezelési rendjéhez. Súlyos, refrakter esetekben alkalmazzák, különösen akkor, ha a kockázati tényezők, például a rosszul kontrollált cukorbetegség és az immunszuppresszió egyidejűleg fennállnak. Az ajánlott dózisok 0,4 – 0,5 g/kg / nap 2-5 napig terjednek havi ciklusokban. Egy 61, prednizolonra nem reagáló pemphigus vulgarisban szenvedő betegen végzett vizsgálatban az IVIG hatékony és biztonságos kezelésnek bizonyult.22 számos esetjelentés számolt be sikeres IVIG-kezelésről PG-ben szenvedő betegeknél a terhesség és a szülés utáni időszakban; ezért az IVIG biztonságos kezelési lehetőségnek tekinthető a terhesség alatt.10,12,23-25 egy PG-ben és terhességi cukorbetegségben szenvedő nő esetjelentése arról számolt be, hogy a beteget sikeresen kezelték IVIG-vel, és a tünetek a kezelést követő 4 héten belül javultak.10 az IVIG – t sikeresen alkalmazták szteroid-megtakarító szerként az antepartum PG-ben is.26 a leggyakoribb mellékhatások a fejfájás, a fáradtság, a kipirulás és a hipotenzió.27

Aferézis

a terhesség alatti plazmaferezist gyakran alkalmazzák IVIG-vel vagy immunszuppresszánsokkal, például glükokortikoidokkal kombinálva. Két, a hagyományos kezelésre nem reagáló, súlyos PG-ben szenvedő terhes nő esetjelentése szerint a plazmaferezis kezelés sikeres és biztonságos volt a terhesség alatt. Mindkét esetben specifikus immun-aferézist alkalmaztak szisztémás kortikoszteroidokkal együtt. Az immun aferézis gyors javulást és a klinikai tünetek szinte teljes megszűnését idézte elő, mindkét esetben jelentős mellékhatások nélkül.28,29 egy 40 éves nő egy másik esetjelentésében, amelynél az antihisztaminokkal és a piridoxinnal végzett kezelés hatástalan volt, a plazmaferezist a bőrelváltozások és a viszketés gyors feloldásával végezték. Szisztémás kortikoszteroidokat nem alkalmaztak magas vérnyomás miatt. Nem jelentettek mellékhatásokat.30 sikertelen kezelést is jelentettek: egy 38 éves, 26 hónapig perzisztens PG-vel rendelkező nő öt vizsgálatban plazmaferezist kapott nagy dózisú orális prednizolonnal, azatioprinnel és dapszonnal együtt, megfelelő válasz nélkül.31 nem jelentettek káros mellékhatásokat, de a plazmaferezisnek a placenta mikrocirkulációjára és a hemodinamikára gyakorolt káros hatásait, amelyek később befolyásolhatják a magzati növekedést, figyelembe kell venni a terhesség ideje alatt történő alkalmazás során.32

Immunadszorpció

a szisztémás immunadszorpció olyan vértisztítási technika, amely lehetővé teszi az IG szelektív eltávolítását az elválasztott plazmából nagy affinitású adszorbereken keresztül. Korlátozott számú jelentés áll rendelkezésre PG-ben és immunadszorpcióban szenvedő betegekről. Egy 40 éves, PG-ben szenvedő terhes nő, aki nem reagált megfelelően a szisztémás glükokortikoidokra, komplementer immunadszorpciót kapott, és a kezelés megkezdése után 8 héttel az összes elváltozás meggyógyult; nem jelentettek mellékhatásokat.33

harmadik vonalbeli kezelés

Rituximab

a Rituximab egy kiméra monoklonális antitest, amely a pre-B, Na-6VE és memória B limfocitákon található CD20 receptor ellen irányul. Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a rituximab és a PG-ben szenvedő betegek alkalmazásával kapcsolatban. Egy esettanulmányban egy 31 éves, PG-vel diagnosztizált nő súlyos fellángolást tapasztalt a szülés után. A prednizon és azatioprin kezelés sikertelen volt, és a további dapszon és IVIG ellenére a válasz csak részleges és átmeneti javulást mutatott. Rituximabot kapott 375 mg/m2 dózisban, és a remisszió 6 hónapos kezelés után teljes volt. Nem észleltek mellékhatásokat.34 egy másik esettanulmányban egy 36 éves nő, akit harmadik terhességében PG-vel diagnosztizáltak, ötödik terhességében megelőző kezelést kapott rituximabbal. A kezelés sikeres volt, és a tünetek nem ismétlődtek meg. A rituximab terhesség alatt ajánlott kerülni az elégtelen adatok miatt, de ez az esetjelentés nem mutatott mellékhatásokat az anyában vagy a magzatban.35

ciklosporin

a ciklosporin erős immunszuppresszáns, amely a kalcineurin gátlásán keresztül hat. Nagy mennyiségben átjut a placentán, de gyorsan kiürül az újszülöttből, és állatmodellekben nem mutatták ki, hogy teratogén, mutagén vagy myelotoxikus, kivéve, ha nagyon nagy dózisban alkalmazzák.36 a terhesség alatti ciklosporin-kezelés nem tekinthető toxikusnak, és biztonságos alternatíva lehet a hagyományos kezeléssel szemben ellenálló autoimmun betegségben szenvedő betegek számára; alkalmazását azonban gondosan ellenőrizni kell, mivel terhes nőkön kevés adat áll rendelkezésre.37 a terhes nőkre vonatkozó biztonságossági adatok többnyire transzplantált betegektől származnak, és ezekben a vizsgálatokban úgy tűnt, hogy a ciklosporin nem növeli a fejlődési rendellenességek gyakoriságát vagy az alacsony születési súlyt.38,39 a rendelkezésre álló adatok áttekintése arról számol be, hogy ez összefügghet a koraszülés arányának növekedésével.39

a PG kezelésében a hatékonyságot minden publikált esetben igazolták és jelentették. A ciklosporint más immunszuppresszánsokkal együtt alkalmazták. Egy 17 éves, súlyos perzisztáló PG-ben szenvedő beteg esetében a ciklosporint prednizolonnal és IVIG-kezeléssel kombinációban alkalmazták. A 20. héten PG-t diagnosztizáltak nála, a terhesség 30. hetében pedig méhen belüli magzati halált tapasztalt. A tünetek perzisztensek voltak a szülés után, és a ciklosporin-kezelést 7 hónappal a szülés után kezdték meg. A kezelés ellenére a hólyagosodás 1,5 évig folytatódott, és úgy gondolták, hogy átfedésben van a bullous pemphigoiddal a ciklikus, tartós hólyagosodás miatt, hormonkezelés nélkül.12 egy 26 éves, Szülés utáni súlyos PG-vel rendelkező, szisztémás kortikoszteroidokkal és azatioprinnel sikertelenül kezelt nő esetjelentésében a beteg 1 héten belül remissziót tapasztalt, amikor a terápiát IVIG és ciklosporin kombinációjára változtatták.23 Egy másik esettanulmány egy 26 éves nőről, akinél PG-t diagnosztizáltak a 26.héten, a prednizolonnal végzett kezelés után elérte a betegség kontrollját orális ciklosporinnal kombinálva a 30. héten. A magzati növekedés korlátozását prenatálisan észlelték, de az újszülöttben más rendellenességet nem észleltek.40 három PG-ben szenvedő beteget kezeltek ciklosporinnal prednizolonnal kombinálva: a betegek közül kettőnél antenatálisan kezdték meg a kezelést, mindkettőnél PG-t diagnosztizáltak a 27.héten, és a szülés utáni egy betegnél, akit a 31. héten diagnosztizáltak. A ciklosporin jól tolerálható volt, és 2-5 héten belül remisszió alakult ki. Az antenatálisan kezelt betegek spontán koraszüléseket tapasztaltak a 35-36.héten, két újszülött pedig növekedés-korlátozott volt, az egyik antenatálisan ciklosporint kapott.41

egyéb mellékhatások, amelyeket figyelembe kell venni, a preeklampsia, a terhességi hipertónia és a terhességi cukorbetegség.37 veseelégtelenséggel, csontvelő-szuppresszióval, fokozott szőrnövekedéssel, fejfájással és rákkal is társulhat.

ciklofoszfamid

a ciklofoszfamid széles körben alkalmazott immunszuppresszáns. Van egy esettanulmány az orális prednizon mellett alkalmazott ciklofoszfamidról egy perzisztens PG-ben szenvedő betegnél a szülés utáni időszakban. A betegnek antifoszfolipid antitest szindróma is volt. A terhesség alatt diagnosztizálták, és orális prednizonnal kezdte, elégtelen eredménnyel. A hólyagosodás a szülés után folytatódott, és azatioprint adtak a kezelési rendhez 8 hónappal a szülés után. Az azatioprint 4 hét után abbahagyták az emelkedett májenzimek miatt;ehelyett ciklofoszfamiddal kezdték. Teljes remissziót tapasztalt, mellékhatások nélkül 18 hónappal a szülés után.42 számos jelentés készült a ciklofoszfamid terhesség alatt történő alkalmazásának káros mellékhatásairól, és arra a következtetésre jutottak, hogy a fogamzás előtt abba kell hagyni, és a terhesség alatt kerülni kell. A káros hatások közé tartozik többek között a növekedési retardáció, a fejlődési késleltetés, a craniofacialis defektusok és a végtagi rendellenességek.43

dapson

a dapson gyulladáscsökkentő hatása miatt alkalmazható. A kortikoszteroidok adjuvánsaként alkalmazzák súlyos, perzisztens PG-ben szenvedő betegeknél, különböző eredményekkel.4,9,31,34 a dapszon nem alkalmazható terhesség alatt, mivel a terhes nőknél jelentkező mellékhatásokról nem áll rendelkezésre elegendő adat. Az orális dapszon súlyos mellékhatásai közé tartozik a hemolízis és a májgyulladás. A dapszonnal kezelt maláriában szenvedő terhes nők áttekintése nem jelentett káros anyai vagy magzati eredményeket. Két veleszületett rendellenességet jelentettek, de ok-okozati összefüggést nem lehetett megállapítani.44 glükóz-6-foszfát-dehidrogenáz hiányban szenvedő betegeknél a dapszon alkalmazása kerülendő a haemolyticus anaemia kialakulásának kockázata miatt. A kezelés megkezdése előtt vérmintát kell végezni a glükóz-6-foszfát-dehidrogenáz hiány kimutatására.45 újszülöttkori sárgaságról is beszámoltak a dapszon terhesség alatti alkalmazása során, és javasolt monitorozni az újszülöttkori hemolízis kontrolljaival együtt.46

metotrexát

a metotrexát hatékonyan szabályozza a betegség aktivitását autoimmun bullous disordes-ben.47 A metotrexát terhesség alatt ellenjavallt a magas teratogén kockázat, embriotoxicitás és spontán vetélés miatt, ezért terhesség alatt kerülni kell.48 a metotrexát-kezelést legalább 3 hónappal a terhesség előtt ajánlott abbahagyni mind férfiak, mind nők esetében.14 a szoptatás szintén ellenjavallt, mert átjut az anyatejbe.20 a Metotrexátról azt jelentették, hogy nem hasznos súlyos PG-ben szenvedő betegeknél, akiknél a tünetek a szülés után 11 évig fennmaradtak.49

azatioprin

azatioprin egy szintetikus purin alapú analóg.14 a szisztémás kortikoszteroidok kiegészítéseként alkalmazták súlyos, perzisztens PG-ben szenvedő esetekben a szülés utáni időszakban, különféle eredményekkel.24,26,31,34,50 egy 35 éves, PG-vel rendelkező nő esetjelentésében mindkét terhességében, akik nem reagáltak a nagy dózisú szisztémás prednizolonra, a beteget sikeresen kezelték IVIG-vel, majd azatioprinnel kezelték a szülés utáni tüneteinek megfelelő kezelésére. Hat hónappal a szülés után az orális kortikoszteroidok ellenére fellángolt, és 1 mg/kg/nap dózisban kezdte azatioprint. A betegség aktivitása stabil maradt, és a kezelés további 8 hónapig folytatódott. Nem lehetett megmondani, hogy a betegség spontán megszűnése vagy az alkalmazott kezelések eredménye volt-e. Nem jelentettek mellékhatásokat.26 két másik esetben a kezelés hatástalan volt, vagy csak részleges választ adott.24,34

az azatioprin csontvelő-szuppressziót, májkárosodást és túlérzékenységi reakciókat okozhat. A terhes nőket gondosan ellenőrizni kell, ha azatioprinnel kezelik, a születési rendellenességek kis kockázata miatt. A fő kockázatok a koraszülöttek és az alacsony születési súlyú csecsemők, de szórványos anomáliákat és hematológiai toxicitásokat is jelentettek.14 egy 476, a terhesség korai szakaszában azatioprint szedő, különböző indikációkban szenvedő nő bevonásával végzett vizsgálat alátámasztja a koraszülött és az alacsony születési súlyú csecsemők fokozott kockázatát anélkül, hogy statisztikailag szignifikáns mértékben növekedne a veleszületett rendellenességek aránya vagy mintázata.51 nem jelentettek nemkívánatos eseményeket az anyai azatioprin hatásának kitett szoptatott csecsemőknél.20

Goserelin

a Goserelin egy luteinizáló hormon-felszabadító hormon analóg. Egy súlyos PG-vel diagnosztizált 46 éves nő esetjelentésében, akinek folyamatos tünetei voltak a nagy dózisú kortikoszteroidokkal végzett 10 éves kezelés ellenére, a goserelin-kezelés megkezdését követő 6 hónapon belül teljes remissziót tapasztaltak.52 a goserelin-kezelést terhesség alatt nem biztonságosnak tekintik, mivel mind az embereken, mind az állatokon végzett vizsgálatok magzati kockázatokról számolnak be.53

Ritodrine

Ritodrine egy szimpatomimetikus gyógyszer, amely úgy működik, mint egy a-agonista. A szisztémás kortikoszteroidra rezisztens, súlyos PG-vel diagnosztizált nő esetjelentésében a beteg az összes tünet teljes és gyors remisszióját tapasztalta, amikor a terhesség alatt IV. Az orális ritodrin ezután megengedte a kortikoszteroidok megvonását a terhességgel, majd a szülésig normálisan folytatódott.54

doxiciklin/minociklin és nikotinamid

a doxiciklin és nikotinamid szinergikus gyulladáscsökkentő és antiapoptotikus hatás miatt gyakran párosul, és javasolt, hogy pemphigusban szenvedő betegek szteroidmegtakarító terápiájaként hasznos legyen.55 biztonságosabb és kevesebb mellékhatással jár, mint a kortikoszteroidok, és hasznos lehet olyan PG-ben szenvedő betegeknél, akiknek egyidejű egészségi állapota kizárja a szisztémás szteroidok alkalmazását.56

két perzisztáló PG-ben szenvedő beteg esetjelentése sikeres doxiciklin-és nikotinamid-kezelésről számolt be. Az első beteg egy 38 éves nő volt, aki 2 évig tartó szülés utáni fellángolást tapasztalt. Számos különböző kezelési stratégiát kipróbált, beleértve a szisztémás kortikoszteroidokat, azatioprint, dapszont és plazmaferezist, mindegyik csak részleges javulással. Hypertonia és Cushingoid habitus alakult ki nála, és doxiciklinnel és nikotinamiddal, valamint a kortikoszteroidok szűkülésével párhuzamosan kezdték meg a kezelést. A bullous elváltozások a kezelést követő 4 héten belül eltűntek. A második betegnél tartós elváltozások voltak a szülés után, és csak részleges hatása volt a helyi szteroidoknak. Sikeresen kezelték doxiciklinnel és nikotinamiddal, miután befejezte a szoptatást, és 2 hónapon belül teljes remissziót kapott.56 beszámoltak egy másik esetről, amikor egy 24 éves, PG-ben szenvedő, 12 hónappal a szülés után fennálló tünetekkel rendelkező nőt sikeresen kezeltek minociklin és nikotinamid kombinációjával, alacsonyabb prednizolon dózissal kombinálva. Első terhességében PG-t diagnosztizáltak nála, de cushingoid habitust fejlesztett ki nagy dózisú szisztémás szteroidokkal. Az alternatív kezelési módot ezért jó eredményekkel tesztelték, és a kezelés megkezdése után 3 hónappal nem volt további hólyagja.57

a tetraciklinek fokozott kockázatot jelentenek a teratogenitásra, a fogak elszíneződésére, a csontnövekedés megzavarására és az anyai hepatotoxicitásra, ezért nem adható terhesség vagy szoptatás alatt. A doxiciklin teratogén hatását nem dokumentálták, de az adatok korlátozottak, ezért kerülni kell.58

adjuváns terápia

antihisztaminok

orális antihisztaminokat alkalmaznak a viszketés enyhítésére. Általában helyi vagy szisztémás szteroidokkal kombinálva alkalmazzák a tünetek és a betegség ellenőrzése érdekében. Az első generációs orális antihisztamin klórfeniramin vagy a második generációs loratadin és a cetirizin megfelelő választás. Egy meta-analízisben, amely az első generációs antihisztaminok terhesség alatti biztonságosságát
vizsgálta, 200 000 első trimeszter expozíció nem mutatott megnövekedett teratogén kockázatot.59 a második generációs antihisztaminokat nem vizsgálták olyan jól terhes nőknél; egy kohorsz vizsgálatban és metaanalízisben azonban a cetirizin nem járt együtt a súlyos malformációk vagy más káros magzati eredmények fokozott kockázatával.60 a szoptatás ideje alatt biztonságosnak tekinthető.21

egyéb kezelések

a gyógyszeres kezelés mellett más javasolt, potenciálisan hasznos módszerek is vannak a viszketés csökkentésére, például mentolt vagy pramoxint tartalmazó bőrpuhító szerek, valamint zabpehely fürdők.6 az ultraibolya fényterápia viszonylag ellenjavallt, mert elősegítheti az új hólyagképződést. A másodlagos fertőzés megelőzése érdekében az erodált területeken kötszereket és helyi antibakteriális szereket kell alkalmazni. Az ép nagy buborékfóliákat steril, nagy furatú tűvel le lehet üríteni, de ügyelni kell arra, hogy elkerüljék a tető nélküli hólyagokat.53

következtetés

a PG kezelése fontos a kedvezőtlen terhesség és magzati eredmények csökkentése érdekében. A szisztémás glükokortikoidok, orális antihisztaminokkal vagy anélkül, továbbra is a PG kezelésének első vonalában maradnak, és viszonylag biztonságosak a terhesség és a szülés utáni időszakban. Nem reagáló esetekben a betegek számára előnyös lehet a szisztémás immunadszorpció, az aferézis és az IVIG. Tartós (posztnatális) tünetek esetén szisztémás immunszuppresszánsok, például ciklosporin, ciklofoszfamid, dapszon, azatioprin, rituximab vagy metotrexát előnyös lehet. Egyéb alternatívák, amelyekről kevés adat áll rendelkezésre, de sikeres eredményeket értek el, a doxiciklin/minociklin, a nikotinamid, a ritodrin és a goserelin.

terhesség alatt egyetlen gyógyszer sem biztonságos minden kétséget kizáróan, és minden szisztémás kezelést óvatosan és a lehető legalacsonyabb dózissal kell előírni a lehető legrövidebb expozíciós időszak alatt.