akut takrolimusz toxicitás fenitoinnal történő kezelése szilárd szervátültetésen átesett betegeknél

absztrakt

a takrolimusz farmakokinetikáját számos tényező befolyásolja, beleértve a genetikai variabilitást, az akut fertőzéseket, a májműködési zavarokat és az egymással kölcsönhatásban lévő gyógyszereket, amelyek magasabb koncentrációkat eredményezhetnek. Az akut takrolimusz toxicitás legmegfelelőbb kezelését nem határozták meg, bár léteznek olyan esetek, amelyek leírják az enziminduktorok terápiás alkalmazását a takrolimusz metabolizmusának fokozására és a koncentrációk csökkentésére. Beszámolunk a fenitoin felhasználásáról a takrolimusz koncentrációk csökkentésének elősegítésére négy, akut, tünetekkel járó takrolimusz-toxicitású, szilárd szervátültetésen átesett beteg esetében, akiknél a szérum kreatinin -, kálium-és takrolimusz mélyponti koncentrációja 30 ng/mL-nél nagyobb. Mind a négy betegnél a potenciális kórokozókat leállították vagy ideiglenesen felfüggesztették, és napi 300-400 mg fenitoint kaptak két-három napig. A fenitoin-kezelés megkezdését követő három napon belül mind a négy betegnél a takrolimusz-koncentráció 15 ng/mL alá csökkent, a kiindulási kreatinin-koncentráció visszatért vagy ahhoz közel állt, és nem jelentkeztek fenitoinnal összefüggő mellékhatások. Ezért a fenitoin biztonságos és potenciálisan előnyös kezelési lehetőségnek tűnik tünetekkel járó takrolimusz toxicitásban szenvedő betegeknél.

1. Bevezetés

szilárd szervátültetés során a takrolimusz (FK506) jelent meg a legtöbb immunszuppresszív kezelés gerinceként . A takrolimusz immunszuppresszív hatását az immunofilin FK506 kötő fehérjéhez (FKBP12) való kötődéssel fejti ki, olyan komplexet képezve, amely gátolja a transzkripciós faktor, az aktivált T-sejtek nukleáris faktorának (NFAT) kalcineurin által indukált defoszforilációját . Ez az interleukin-2 (IL-2) transzkripció szuppresszióját és a T-sejt által közvetített hatások gátlását eredményezi. A takrolimusz koncentrációjának monitorozása a szűk terápiás index miatt szükséges az immunszuppresszió alatti és az azt követő kilökődés, valamint a túlzott immunszuppresszió és a toxicitás kockázata közötti egyensúly fenntartása érdekében.

jelentős eltérések vannak a takrolimusz farmakokinetikai profiljában, ami időnként kihívást jelent a terápiás koncentrációk fenntartásában. Számos tényező befolyásolja a takrolimusz farmakokinetikáját, beleértve a beteg életkorát vagy nemét, a májkárosodást, valamint a citokróm P450 (CYP) enzimek és/vagy a P-glikoprotein expressziójának genetikai eltéréseit . A takrolimuszt nagymértékben metabolizálja a CYP3A4 izoenzim, a CYP enzimek közül a leggyakoribb, amely a bél bélésében és a májban található CYP enzimek körülbelül egyharmadát teszi ki . A P-glikoprotein (PGP) transzportrendszer szubsztrátja is. Ezen rendszerek szubsztrátjaként a takrolimusz számos gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatásnak van kitéve. A CYP3A4 / PGP inhibitorok növelhetik a takrolimusz koncentrációját, ami potenciálisan toxikus koncentrációkat és súlyos mellékhatásokat, például neuro – vagy nephrotoxicitást eredményezhet, míg az induktorok csökkenthetik a takrolimusz koncentrációját, ami szuboptimális immunszuppressziót és a kilökődés fokozott kockázatát eredményezi.

kevés adat áll rendelkezésre az akut takrolimusz toxicitás kezelésére vonatkozóan, bár leírták az enziminduktorok alkalmazását a metabolizmus fokozására és az alacsonyabb koncentrációkra . A fenitoin egy általánosan használt antiepileptikus és erős enziminduktor. Itt, beszámolunk a fenitoin alkalmazásáról az akut takrolimusz toxicitás négy esetének kezelésére, magukat Gyógyszerkölcsönhatások ösztönzik, a takrolimusz koncentrációk sürgős csökkentését igényli.

2. 1. beteg

egy 53 éves fehér Férfit akut vesekárosodás és hiperkalémia miatt vettek fel 21 hónappal a májátültetés után hepatitis C-re. Körülbelül 2 héttel a felvétel előtt járóbetegként átalakították proteáz-inhibitor (atazanavir) alapú, nagyon aktív antiretrovirális terápia (HAART) rend. Hányinger, hányás, szérum kreatinin (SCr) 6,3 mg/dL (kiindulási 1.7 mg/dL), káliumszintje 6,7 mEq/L, minimális FK szintje > 30 ng/mL. Ezt követően felvették hidratálásra, hiperkalémia kezelésére és telemetriai monitorozásra. A nátrium polisztirol alkalmazása, a hidratálás és a takrolimusz és a HAART visszatartása ellenére a 2. kórházi napon az SCr 6,2 mg/dL, a kálium 6 mEq/L, az FK >30 ng/mL volt. A vesekárosodás nagysága, a pontos mennyiségi FK-szint ismeretének hiánya és a takrolimusz clearance kiszámíthatatlansága miatt atazanavir alkalmazása esetén a fenitoin-kezelés megkezdése mellett döntöttek a gyógyszer metabolizmusának serkentésére. A fenitoint orálisan, naponta kétszer 200 mg dózisban adták be. Az FK-koncentráció a fenitoin-kezelés megkezdését követő napon 22,3 ng/mL-re, majd másnap 11,7 ng/mL-re csökkent. A fenitoint 3 napig folytattuk, és a beteget a felvétel után 3 nappal 3,9 mg/dL SCr-rel, a káliumszint pedig a normál tartományon belül volt. A HAART-terápiát a mentesítéskor, majd 2 nappal később járóbeteg-látogatáskor újra bevezették takrolimusz újraindult. Az SCr végül a mentesítés után 1 héttel visszatért a kiindulási értékhez, és azóta is stabil maradt.

3. 2. beteg

egy 57 éves afro-amerikai nő átesett szívátültetés másodlagos a nonischemic cardiomyopathia miatt, 48 órán belül a hiperakut kilökődés miatt másodlagos retranszplantációval. Posztoperatív lefolyását tovább bonyolította a visszatérő candida sternalis sebfertőzés kialakulása, amely hosszú távú antibiotikum-és gombaellenes terápiát és időszakos seb VAC alkalmazást igényelt. A transzplantáció után 9 hónappal lázzal, mellkasi fájdalommal és hányingerrel vették fel két héttel azután, hogy naponta 400 mg flukonazolt adtak szájon át. Megállapítást nyert, hogy a beteg helytelen mennyiségű takrolimuszt vett be járóbetegként, mivel 7,3 mg/dL SCr-vel (kiindulási érték 1 mg/dL), 6,2 mEq/L káliumszinttel és >30 ng/mL minimális FK-szinttel vették fel. Annak ellenére, hogy a flukonazol szintje csökkent, és a takrolimusz a beérkezéskor megmaradt, az SCr és az FK szintek a következő napon sorrendben 7, 4 mg/dL, illetve >30 ng/mL szinten maradtak. A fenitoint ezért a felvételt követő napon naponta kétszer 200 mg-os dózisban kezdték el, majd 2 napig folytatták. A következő napokban az FK szint >30-ról 22,3, 10,6 és 4,1-re csökkent, míg az SCr 2,6-ra csökkent. A takrolimuszt a felvétel után 6 nappal újrakezdték, és az SCr 10 nappal tovább csökkent a kiindulási értékre. A vesefunkció a felvétel után körülbelül 7 hónapig stabil maradt, amíg a beteg a szívmegállás miatt a felvétel során lejárt.

4. 3. beteg

egy 70 éves férfi kombinált szív-vese transzplantáción esett át 2010 novemberében végstádiumú vesebetegség és ischaemiás kardiomiopátia miatti szívelégtelenség miatt. Nemrégiben disszeminált nocardia-t diagnosztizáltak nála, és stabil kezelést kapott szulfametoxazollal-trimetoprimmal és moxifloxacinnal. Egy évvel a transzplantáció után hányinger, hasmenés, hányás, 4,2 mg/dL SCr (kiindulási érték 0.8 mg/dL), káliumszintje 6, 1 mEq/L, és az FK legalacsonyabb szintje >30 ng/mL. A transzplantációs szolgálat tudta nélkül a beteg nemrégiben elkezdett vitaminokat/gyógynövény-kiegészítőket is szedni, beleértve a tartós felszabadulást, a nagy hatékonyságú többszörös vitamint (Vit-Min 100, NOW Foods, Bloomingdale, IL, USA), Valamint egy omega-3 terméket (Super Omega-3, EPA/DHA szezám lignánokkal és olíva gyümölcs kivonattal, Life Extension, Ft. Lauderdale, FL, USA). Az FK szint >30 ng/mL, az SCr pedig 4-nél maradt.5 mg/dL a felvétel utáni napon, ekkor a fenitoint orálisan, naponta háromszor 100 mg dózisban indították. 3 napos fenitoin-kezelés után az SCr-és az FK-szint 1,5 mg/dL-re, illetve 8,6 ng/mL-re csökkent. A takrolimuszt a felvétel után 5 nappal kezdték meg, és a beteg SCr-je a felvétel után 10 nappal visszatért a kiindulási értékre.

5. 4. beteg

egy 58 éves fehér férfi 2012 januárjában elhunyt donor veseátültetésen esett át magas vérnyomás és cukorbetegség következtében kialakuló végstádiumú vesebetegség miatt. A kórtörténetében diasztolés szívelégtelenség, elhízás, pitvarfibrilláció és egy korai akut kilökődési epizód volt, amelyet antitimocita globulinnal kezeltek. Közel 6 hónappal a transzplantáció után került az intenzív osztályra lázzal és progresszív légszomjjal. A betegnek ezt követően pszeudomonális tüdőgyulladása, valamint pulmonalis nocardiosis volt. Felvételkor SCr-je 3,5 mg/dL volt (kiindulási érték 2,1 mg/dL). Ezenkívül a kálium 6,4 mEq/L volt, az FK mélyponti szintje pedig 23,7 volt. Az empirikus vorikonazolt érkezéskor kezdték meg, még az organizmusok vagy az FK-szint ismerete előtt, és a takrolimusz tartása ellenére a koncentráció >30 ng/mL-re emelkedett, a veseműködési zavar fennmaradása mellett az érkezés utáni napon. Ezenkívül a beteg újonnan kialakuló májkárosodást tapasztalt, az AST / ALT a normálérték felső határának 3-szorosa felett, az összbilirubin pedig 1, 8 mg/dL volt. A körülményeket figyelembe véve a fenitoint 200 mg-os adaggal kezdték szájon át naponta kétszer, és 3 napig adták. A fenitoin alkalmazásának utolsó napját követően az SCr és az FK koncentráció 1-re csökkent.8 mg/dl, illetve 6, 3 ng/mL. A takrolimuszt a felvétel után 6 nappal initálták, és az SCr 1,5–1,7 mg/dL-re javult a felvétel hátralévő részében és a mai napig.

6. Vita

a takrolimusz farmakokinetikai profilja jól jellemezhető . A takrolimuszt szinte teljes egészében a májban és a bélfalban található CYP3A enzimek metabolizálják. Ezen enzimek expressziója jelentősen eltérhet a betegek között, ami jelentős különbségeket eredményez az anyagcserében. Ezenkívül számos más tényező további változásokat eredményezhet az anyagcserében és a gyógyszerkoncentrációban, beleértve az életkorot, a nemet, a társbetegségeket, például a cukorbetegséget, a májkárosodást, a hepatitis C-t és más akut fertőzéseket, az étrendet és az egyidejűleg kölcsönhatásba lépő gyógyszerek alkalmazását . Bizonyos szerek, beleértve a proteázgátlókat, a gombaellenes szereket és a betegek által használt valószínűleg gyógynövény-kiegészítőket, a CYP3A inhibitoraiként hatnak, ami csökkenti a metabolizmust és növeli a takrolimusz biohasznosulását. Például a flukonazol takrolimusszal történő egyidejű alkalmazása a takrolimusz dózisigényének 40-60% – os csökkenésével járt, és a gyártó empirikus dóziscsökkentést javasolt más azol gombaellenes szerekkel történő együttes alkalmazás esetén . Ezenkívül a takrolimusz dózisszükséglete 75-99% – kal csökken, ha különböző proteázgátlókkal adják együtt . Különböző gyógynövény-kiegészítőkről kimutatták, hogy kölcsönhatásba lépnek a takrolimusszal, és általában ajánlott, hogy a transzplantált betegek kerüljék őket . Ezek a kölcsönhatások szinte azonnal tapasztalhatók a kölcsönhatásban lévő szer indításakor, mivel gátlás léphet fel, amint a szer eléri az enzimet. Enziminduktor alkalmazása esetén az indukció kezdete és hossza napoktól hetekig változhat, mivel ezek a tényezők mind a gyógyszer, mind a CYP enzim felezési idejétől függenek . Egy 2 szívátültetett betegről szóló jelentés kimutatta a takrolimusz koncentrációjának variabilitását a fenitoin-kezelés abbahagyása után legfeljebb 10 napig . Más vizsgálatok kimutatták, hogy a CYP enzimek katabolikus aktivitása csökkenhet a fertőzés során, ami emelkedett gyógyszerszintet eredményez . Ez arra utal, hogy betegeinkben a megnövekedett takrolimusz-koncentráció részben az akut fertőzésnek is köszönhető.

az akut takrolimusz toxicitás tünetei nagyon eltérőek, a klinikai tünetek hiányától a súlyos veseelégtelenségig vagy a neurotoxicitásig. Leggyakrabban a tünetek enyhék, és hányinger, fejfájás, enyhe kézremegés, májenzim-emelkedés, elektrolit zavarok és az SCr enyhe emelkedése. A takrolimusz toxicitására vonatkozóan nincsenek kezelési ajánlások, mivel a hemodialízis és a plazmacsere hatástalan, és más módszerek, mint például a gyomormosás és az aktív szén csak minimálisan hatékonyak, és a beadást követően korán be kell adni . Egyes jelentések szerint a CYP3A4 induktorokat, fenitoint és fenobarbitált akut túladagolás esetén alkalmazták a clearance növelésére és a takrolimusz koncentrációjának csökkentésére . Ezeknek a gyógyszereknek a görcsmegelőzés további előnye is van, mivel a takrolimusszal jól dokumentáltak neurológiai toxicitásokat, beleértve a görcsrohamot és a kómát. Bár a rifampin egy másik erős CYP3A4 induktor, amelyről ismert, hogy csökkenti a takrolimusz koncentrációját, a fenitoin alkalmazását választottuk antiepileptikus tulajdonságai miatt .

betegeinkben a tünetek súlyosak voltak, az SCr A kiindulási érték 67-ről 630% – ára emelkedett, a káliumszint pedig meghaladta a 6 mEq/L értéket (lásd 1.táblázat). A takrolimusz metabolizmusának és clearance-ének ilyen körülmények között fennálló bizonytalansága, valamint az észlelt súlyos vesekárosodás miatt a fenitoin alkalmazását választottuk négy betegünknél. A fenitoint úgy választották meg, hogy hepatikusan metabolizálódik és jól tolerálható a tipikus 300-400 mg/nap dózisokban, a fő mellékhatások a gyomor-bélrendszerrel kapcsolatosak. Vannak más gyakori mellékhatások is, amelyekre nem számítottunk, mivel ezek általában dózisfüggőek, például a nyugtató hatások a központi idegrendszerre, vagy hosszú távú terápiával, például íny hiperpláziával fordulnak elő. Ezt a kölcsönhatást terápiásan alkalmazták olyan betegeinknél, akiknél a takrolimusz szintje sikeresen 15 ng/mL alá csökkent 3 napos fenitoin-kezelés mellett, a vesefunkció mind a négy betegnél visszatért a kiindulási értékre vagy annak közelébe, és nem jelentkeztek mellékhatások (lásd 2.táblázat és 1. ábra).

a) beteg 1

B) beteg 2

C) beteg 3

d) beteg 4

a) 1. beteg
B) 2. beteg
c) 3. beteg
D) 4

ábra 1

átlagos kreatinin-és FK-szint. A 0. nap a fenitoin alkalmazásának első napját jelenti.

esetsorozatunknak vannak bizonyos korlátai. Először is, mivel laboratóriumunk nem számolt be 30 ng/mL-nél nagyobb specifikus takrolimuszkoncentrációról, a takrolimusz tényleges csúcskoncentrációja nem volt elérhető, ami megnehezíti a szérumszintek értékelését és az elimináció sebességének leírását. Ezenkívül az esetsorozatunkban nem szerepelt olyan összehasonlító csoport, amely a takrolimusz eliminációjában mutatkozó különbség és a fenitoin takrolimusz clearance-re gyakorolt tényleges hatásának értékelésére használható. Fontos kiemelni, hogy orális fenitoint használtunk, nem pedig IV fenitoint, mivel célunk a CYP3A enzimek indukálása volt a GI traktusban, valamint a májban, ami a takrolimusz eliminációjának további növekedését eredményezte. IV. a fenitoint több mellékhatással is összefüggésbe hozták, mint az orális készítményt, különösen a beadás és az injekció beadásának helyén fellépő reakciók során fellépő hipotenzióval.

összefoglalva, az enziminduktor fenitoin rövid távú alkalmazása elősegítette az emelkedett takrolimusz-koncentrációk és a súlyos vesekárosodás visszafordítását négy szervátültetésen átesett betegnél. Ezen eredmények alapján a fenitoin potenciális kezelésnek tűnik a takrolimusz toxicitás súlyos eseteiben.

összeférhetetlenség

a szerzők egyike sem rendelkezik összeférhetetlenséggel vagy pénzügyi kapcsolatokkal.