FloridaEdit
U. S. Route 221 származik délre a város Perry déli végállomása keresztezi a cosigned amerikai 19. út U. S. Route 98 és U. S. Route 27 alternatív, figyelembe rejtett SR 55 vele távol US 19. Perry városán keresztül halad tovább, és keresztezi az Interstate 10-et és az USA 90-es útját Madison megyében, mielőtt Átkelne Georgiába.
GeorgiaEdit
U. S. Route 221 fut keresztül a városok Quitman, Valdosta, Lakeland, Pearson, és Douglas Dél-Georgia.
Quitmanban csatlakozik USA 84.út (cosigned Georgia State 38. út) Valdostához. Valdostától Douglasig csatlakozik Georgia állam 31. út. Csatlakozik a Georgia State Route 135-höz és az 56-os állami úthoz. Tól től Pearson nak nek Douglas négysávos autópályaként csatlakozik az Egyesült Államok 441-es útjához, amelyet 2000-ben fejeztek be.
Douglas, USA. A 221-es út a Bowens Mill Rd keleti részeként fut. és a jövőben kibővül. Áthalad Hazelhurst, Mount Vernon és Soperton előtt átkelés Interstate 16, majd később csatlakozik a U. S. Route 1 és Georgia State Route 4 miután áthaladt Louisville. A Wrens-en való áthaladás után észak felé szakad Georgia állam 47-es út és áthalad Harlemen, mielőtt átkelne államközi 20 /Georgia állam 402-es út körülbelül 20 mérföldre nyugatra Augusta, GA. Röviddel a Dél-Karolinába való átkelés előtt a Georgia State 150-es út csatlakozik a Pollards Corner kereszteződéshez, amikor a Georgia 47 elfordul. A Dél-Karolinába való áthaladás a J. Strom Thurmond gát amely a J. Strom Thurmond-tó déli partját képezi.
South CarolinaEdit
U. S. Route 221 belép Dél-Karolinába a vidéki McCormick megyében, a Strom Thurmond-tó délkeleti szélén. Észak-és északnyugat felé halad McCormick városáig. Mccormicktól észak felé halad Greenwood városáig.
tól től Greenwood, USA 221-es út északkelet felé folytatódik Waterloo, Dél-Karolina. Amerikai teherautó 221. út megkerüli Laurens városát a keleti oldalon. Észak felé halad tovább, és keresztezi az Interstate 385-öt Laurens megyében, majd az Interstate 26-ot a vidéki Spartanburg megyében.
amerikai 221-es út Spartanburg városának központjában halad tovább, mielőtt keresztezné államközi 85 a várostól északra. Chesnee városáig folytatódik, mielőtt kilépne az államból Cherokee megye vidéki területén. Az USA 221-es alternatív útvonalának déli végállomása keresztezi Chesnee városának fő útvonalát, és a fő útvonaltól néhány mérföldre keletre hagyja el az államot.
North CarolinaEdit
U. S. Route 221 fut keresztül a városok Rutherfordton, Marion, Blowing Rock, Boone, és Jefferson. Az autópálya többsége 2 sávos, míg 4 sávos Marion, fúj Rockés Boone. Az autópálya két szakasza kihívást jelent és kanyargós: 13 mérföldes szakasz Linville és Blowing Rock között, és 21 mérföldes szakasz Jefferson és Twin Oaks között.
U. S. Route 221 van egy alternatív (folytatva Dél-Karolina) és két üzleti útvonalak (Marion és Jefferson). Két fő autópályát keresztez: az amerikai 74-es utat Rutherfordton közelében és az I-40-et Marion közelében; és négyszer keresztezi a Blue Ridge Parkway-t is.
VirginiaEdit
Virginiában az US 221 149,61 mérföldet (240,77 km) fut az észak-karolinai Államvonaltól a függetlenség közelében északra az északi végállomásig, az US 29 Business, az US 460 Business és az US 501 Business Lynchburgban. Az US 221 összeköti Independence-t, Galax-ot és Hillsville-t Virginia délnyugati részén, miközben egyidejűleg fut az USA 58-mal. Az USA. Autópálya összeköti ezeket a közösségeket Roanoke keresztül Floyd megye, amelyen belül az USA 221 a fő nyugat–keleti autópálya. Az amerikai autópálya egyidejűleg fut az US 460-assal Roanoke-tól Bedfordig, párhuzamosan azzal az amerikai autópályával Bedfordtól Lynchburgig.